Мирикизумаб: новое лечение болезни Крона

«Илай Лилли» (Eli Lilly) поделилась успешными исходами клинического испытания экспериментального мирикизумаба (mirikizumab), проверенного в лечении умеренно-тяжелой активной болезни Крона среди пациентов, заболевание которых должным образом не отреагировало на предшествовавшую терапию, в том числе биологическими препаратами.

 

О чём вообще речь

Воспалительные заболевания кишечника, будучи хроническими иммуноопосредованными патологическими состояниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включают неспецифический язвенный колит и болезнь Крона. Предполагаемой их причиной выступает сложное взаимодействие между генетическими, микробными и факторами окружающей среды, в результате которого формируются ненормальные реакции иммунной системы, приводящие к воспалению кишечника. Болезнь Крона чаще всего поражает конец тонкой кишки (подвздошную кишку) и начало толстой кишки, хотя вполне может захватывать любую часть ЖКТ — от рта до ануса. Воспалительными заболеваниями кишечника страдают 10 млн человек на планете. Исцеляющей фармакотерапии не существует. Речь идет о выходе к устойчивой и длительной ремиссии.

 

Что выяснилось

Клиническое исследование SERENITY (NCT02891226) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=180) с умеренно-тяжелой болезнью Крона в активной форме. Основной критерий включения: неадекватный ответ или непереносимость хотя бы одного из таких препаратов, как аминосалицилаты, будесонид, системные кортикостероиды, иммуносупрессанты (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат), либо предшествовавшие провальные попытки лечения болезни Крона при помощи биологических препаратов.

Испытуемые получали плацебо либо мирикизумаб в дозе 200, 600 или 1000 мг — внутривенно каждые 4 недели. После трех циклов терапии пациенты в группах мирикизумаба, которые показали улучшение хотя бы на 1 балл по простому эндоскопическому индексу активности болезни Крона (SES-CD), продолжили лечение мирикизумабом, который назначался каждые 4 недели внутривенно в ранее выбранной дозе или подкожно в дозе 400 мг.

По прошествии 52 недель терапии результаты следующие:

• пропорция пациентов, продемонстрировавших эндоскопический ответ на лечение (минимум 50-процентное снижение балла SES-CD): 58,5% (n=24/41) и 58,7% (n=27/46) — соответственно в группах внутривенно и подкожно применяемого мирикизумаба;

• к PRO-ремиссии — согласно оценке результатов самими пациентами (усредненное снижение частоты ежедневных актов дефекации на ≤ 2,5, уменьшение абдоминальной боли на ≤ 1, без новых ухудшений) — вышли 46,3% (n=19/41) и 45,7% (n=21/46) испытуемых;

• эндоскопический ответ, который был зафиксирован после 12-недельного лечения, сохранился у 69,6% (n=16/23) и 66,7% (n=16/24) респондентов;

• эндоскопическая ремиссия (балл SES-CD < 4 при подвздошно-толстокишечном заболевании или < 2 при изолированном заболевании подвздошной кишки, никакой из подбаллов SES-CD не больше 1), отмеченная после 12 недель терапии, сохранилась у 50,0% (n=3/6) и 64,3% (n=9/14) респондентов.

 

Механизм действия

Мирикизумаб (mirikizumab) — гуманизированное моноклональное антитело, связывающее p19-субъединицу интерлейкина 23 (IL-23). Этот цитокин, входящий в семейство интерлейкина 12 (IL-12), занимает центральное место в поддержании и амплификации T-хелперов типа 17 (T_h17) и стимуляции других клеток врожденной иммунной системы. Избирательное блокирование IL-23 отражается сдерживанием дифференцировки и созревания T_h17, которые, будучи активированными, продуцируют провоспалительные цитокины, в том числе интерлейкин 17A (IL-17A), интерлейкин 17F (IL-17F), интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 22 (IL-22), фактор некроза опухоли (TNF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Кроме того, воспалительные макрофаги, активированные IL-23, продуцируют интерлейкин 1 (IL-1), TNF и сам IL-23.

 

Что дальше

«Илай Лилли» доводит до логического конца клиническую проверку применимости мирикизумаба при болезни Крона:

• VIVID-1 (NCT03926130) фазы III: умерено-тяжелая болезнь Крона с непереносимостью, неадекватным или потерянным ответом на стандартные или биологические препараты — мирикизумаб (внутривенный и подкожный) сравнивается с плацебо или «Стеларой» (Stelara, устекинумаб), выпущенным «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) ингибитором IL-12 и IL-23, нацеленным на общую p40-субъединицу этих цитокинов;

• VIVID-2 (NCT04232553) фазы III: долгосрочное изучение безопасности и эффективности мирикизумаба среди участников SERENITY и VIVID-1.

 

Что ещё

«Илай Лилли» проверяет мирикизумаб в задаче лечения язвенного колита и бляшечного псориаза.

Умеренно тяжелый язвенный колит в активной форме, не поддающийся стандартной терапии:

• AMAC (NCT02589665) фазы II: миркизумаб удачно прошел 12-недельную клиническую проверку, а затем подтвердил собственную состоятельность при 52-недельном применении;

• SHINE 1 (NCT04004611) фазы II: среди детей и подростков (возраст 2–17 лет);

• LUCENT-ACT (NCT04469062) фазы III: мирикизумаб сравнивается с плацебо или «Энтивио» (Entyvio, ведолизумаб) авторства «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), который связывает α4β7-интегрин, тем самым подавляя миграцию T-клеток памяти через эндотелий в воспаленную паренхиматозную ткань ЖКТ;

• LUCENT 1 (NCT03518086) фазы III: индукционное 12-недельное лечение мирикизумабом;

• LUCENT 2 (NCT03524092) фазы III: поддерживающее 40-недельное лечение мирикизумабом участников LUCENT 1;

• LUCENT 3 (NCT03519945) фазы III: долгосрочная проверка безопасности эффективности мирикизумаба среди участников AMAC и LUCENT 2.

Умеренно тяжелый бляшечный псориаз в активной форме:

• AMAF (NCT02899988) фазы II: мирикизумаб успешно прошел 16-недельную клиническую проверку;

• OASIS-1 (NCT03482011) фазы III: мирикизумаб сравнивается с плацебо;

• OASIS-2 (NCT03535194) фазы III: мирикизумаб сравнивается с плацебо или «Козэнтиксом» (Cosentyx, секукинумаб) — ингибитором IL-17A авторства «Новартис» (Novartis). Проверка показала, что мирикизумаб опередил секукинумаб по всем клиническим исходам после 16 и 52 недель терапии;

• OASIS-3 (NCT03556202) фазы III: долгосрочная проверка безопасности эффективности мирикизумаба среди участников OASIS-1 и OASIS-2.

 

Конкурентная среда

Мирикизумабу, если он получит регуляторное одобрение, придется напрямую соперничать с существующими избирательными блокаторами IL-23, такими как «Тремфея» (Tremfya, гуселькумаб) [появился в июле 2017], «Илюмиа»/«Илюметри» (Ilumya/Ilumetri, тилдракизумаб) [дебютировал в марте 2018] и «Скайризи» (Skyrizi, рисанкизумаб) [вышел в апреле 2019]. Указанные лекарственные средства разработаны соответственно «Янссен», индийской «Сан фармасьютикал индастриз» (Sun Pharmaceutical Industries) и «ЭббВи» (AbbVie)/«Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim).

 

Для дальнейшего чтения

Clinical Trials of IL‑12/IL‑23 Inhibitors in Infammatory Bowel Disease. [PDF]

Efficacy and Safety of Mirikizumab in a Randomized Phase 2 Study of Patients With Ulcerative Colitis. [PDF]

Efficacy and Safety of Continued Treatment With Mirikizumab in a Phase 2 Trial of Patients With Ulcerative Colitis. [PDF]

Efficacy, safety, and quality of life in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis treated with mirikizumab (LY3074828) in a phase 2 study. [PDF]