«Мерк и Ко» (Merck & Co.) купит «Тайлос терапьютикс» (Tilos Therapeutics), занимающуюся разработкой лекарственных средств, таргетированных на латентный комплекс трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и предназначенных для терапии онкологических заболеваний, фиброза и аутоиммунных патологий. Сумма сделки — до 773 млн долларов, включая авансовую выплату и платежи по мере развития экспериментальных программ.
Относительно недавнее появление иммунотерапевтических препаратов, таких как «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), кардинально изменило ландшафт лечения онкологических заболеваний. Да, стимулирование иммунной системы пациента резко улучшает клинические исходы, однако на назначение таких лекарственных средств отвечает лишь небольшой процент больных.
«Тайлос», основанная в 2016 году, пытается исправить ситуацию с усилением противоопухолевого иммунитета путем сдерживания TGFβ-индуцированного синтеза иммуносупрессивных клеток. Предложено блокировать TGF-β в его незрелой, неактивной форме, что представляется куда более эффективным терапевтическим подходом, нежели нацеливаться на взаимодействия с этим цитокином, когда он уже активирован.
Раковые клетки прекрасно себя чувствуют в собственной микросреде, защищающей их от обнаружения и атаки со стороны иммунной системы. Опухолевое микроокружение характеризуется насыщенностью ингибирующих иммунологический надзор клеток, включая регуляторные T-клетки (Treg), супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) и опухолеассоциированные макрофаги (TAM). Немало здесь и ингибирующих медиаторов, производимых этими клетками и самими опухолями: TGF-β, интерлейкин 10 (IL-10), индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO), аргиназа и прочих. Всё это формирует специфическую среду, которая подавляет примирование антигенспецифических T-клеток, отключает опухолеспецифические эффекторные клетки, стимулирует рост плотного внеклеточного матрикса для исключения иммунных эффекторов, индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход как ранний шаг к метастазированию. Терапевтические средства, способные преобразовать опухолевое микроокружение, открыв его для атакующих механизмов иммунной системы, — являются более чем перспективной частью развивающегося арсенала противораковых препаратов.
Трансформирующий фактор роста бета — сильный цитокин, занимающий, как считается, важное место в развитии раковых и фиброзных заболеваний: он участвует в процессах иммуносупрессии, эпителиально-мезенхимального перехода, ангиогенеза, метастазирования, а также фибротизации тканей и росте десмопластических опухолей. TGF-β, будучи лабильным и высокоэффективным цитокином, располагает временем полувыведения в пределах двух-трех минут. И потому лекарственные средства, нацеленные на блокирование зрелого TGF-β, должны это сделать в рамках очень короткого окна.
«Тайлос» предложила иной подход, опирающийся на создание моноклональных антител против ассоциированного с латентностью пептида (LAP). Речь идет о белке, который формирует своего рода клетку вокруг TGF-β, тем самым удерживая его в неактивном состояния — до момента высвобождения. Вышеупомянутые клетки в опухолевом микрокружении, использующие TGF-β как часть своих иммуносупрессивных механизмов, экспрессируют комплекс TGFβ-LAP на поверхности. Если направить моноклональные антитела против LAP на этих клетках, можно, во-первых, добиться их уничтожения и, во-вторых, подавить высвобождение TGF-β из его комплекса с LAP.
Как полагает «Тайлос», моноклональные антитела против LAP могут пригодиться в терапии широкого спектра онкологических заболеваний, включая плоскоклеточную карциному органов головы и шеи, гепатоцеллюлярную карциному, рак яичников, колоректальный рак, рак желудка, немелкоклеточный рак легкого.
На экспериментальном конвейере «Тайлос» есть антитела, специфические к локализации TGFβ-LAP. Так, одни нацелены против ингибирующих клеток с этим комплексом и минуют внеклеточный матрикс, где латентный TGF-β собран в наибольшем количестве: это позволяет подавлять патологические процессы, не затрагивая нормальный тканевой гомеостаз, опосредованный TGF-β. Другие, напротив, ориентированы против латентного TGF-β во внеклеточном матриксе, что способствует дефибротизации при десмопластических опухолях.
«Тайлос» разработала моноклональные антитела, связывающие LAP на MDSC, но не Treg, что востребовано при доминировании определенных клеточных опухолевых инфильтратов. Наконец, придуманы антитела, дестабилизирующие комплекс TGFβ-LAP и способствующие высвобождению зрелого TGF-β, что приводит к локальному индуцированию Treg, востребованному в терапии аутоиммунных заболеваний.
Наработки «Тайлос» будут клинически проверены, очевидно, в сочетании с «Китрудой», блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко».
В текущем году компания из Кенилворта уже неплохо инвестировала в покупку онкологических активов. В мае за авансовых 1,05 млрд долларов и потенциальных 1,15 млрд долларов была приобретена «Пелотон терапьютикс» (Peloton Therapeutics), занимающаяся вопросами ингибирования индуцируемого гипоксией фактора 2 альфа (HIF-2α), что найдет применение при прежде леченной почечно-клеточной карциноме.
В феврале «Мерк и Ко» выложила 300 млн долларов за «Имьюн Дизайн» (Immune Design), разрабатывающую иммунотерапевтические вакцины для лечения онкологических заболеваний, а также инфекционных болезней и аллергических состояний. Для этого применяются молекулы, активирующие и усиливающие естественную способность иммунной системы продуцировать опухолеспецифические цитотоксические T-клетки (CTL) in vivo.
Тема ингибирования TGF-β интереса многим в отрасли. Так, в феврале «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Мерк КГаА» (Merck KGaA) сформировали многомиллиардный иммуноонкологический альянс, сделавший ставку на экспериментальный бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa, M7824) — бифункциональный гибридный белок, который, будучи двойным ингибитором иммунных контрольных точек, составлен из двух внеклеточных доменов рецептора II трансформирующего фактора бета (TGFβRII, или TGFβ-ловушка) и тяжелой цепи полностью человеческого моноклонального антитела против лиганда 1 белка запрограммированной клеточной смерти (PD-L1).
«Илай Лилли» (Eli Lilly) тестирует галунисертиб (galunisertib, LY3200882) — пероральный низкомолекулярный киназный ингибитор рецептора I трансформирующего фактора бета (TGFβRII, ALK5), подтвердивший эффективность при распространенной аденокарциноме поджелудочной железы.
В руках «Пфайзер» (Pfizer) и корейской «Медпакто» (MedPacto) есть похожие молекулы — PF-06952229 и вактосертиб (vactosertib). «Форбиус» (Forbius), бывшая «Формейшн байолоджикс» (Formation Biologics), проверяет AVID200, селективный ингибитор изоформ TGF-β1 и TGF-β3. «Санофи» (Sanofi) и «Новартис» (Novartis) работают над SAR439459 и NIS793, моноклональными антителами против TGF-β.
«Ардженикс» (Argenx) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) обкатывают SIMPLE-антитело ARGX-115, избирательно ограничивающее иммуносупрессивную активность Treg. Последние осуществляют контактнозависимое ингибирование иммуноцитов посредством продуцирования TGF-β1, который на поверхности Treg представлен в неактивной, связанной с мембранным белком GARP (гликопротеин A с преобладанием повторений), форме. Известно, что GARP участвует в активации TGF-β1, и потому, есть мнение, ARGX-115, блокирующее GARP, способно сдерживать высвобождение TGF-β1.
А вот немецкая «Исарна терапьютикс» (Isarna Therapeutics), прежде называвшаяся «Антисенс фарма» (Antisense Pharma), не справилась с дальнейшей разработкой антисмыслового олигонуклеотида трабедерсена (trabedersen), блокирующего TGF-β2, и продала его «Онкотелик» (Oncotelic), которая продолжила его (OT-101) проверку в терапии рецидивирующей мультиформной глиобластомы, рака поджелудочной железы и меланомы.
