«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

Лечение коронавируса. Ремдесивир плюс барицитиниб — работающая комбинация против COVID-19

«Веклури» и «Олумиант» помогут госпитализированным пациентам с коронавирусной инфекцией.

Главное

Сочетанное назначение ремдесивира (remdesivir) и барицитиниба (baricitinib) обеспечило сокращение времени до выздоровления и повысило шансы на улучшение клинических исходов у пациентов, госпитализированных с коронавирусной инфекцией COVID-19, — как если сравнивать с применением только ремдесивира. Наиболее эффективно комбинация показала себя среди больных, которым требовалась кислородная поддержка. Между тем следует четко понимать, что говорить о какой-то впечатляющей результативности лечения не приходится.

«Веклури» (Veklury, ремдесивир), за разработкой которого стоит «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), разрешен в лечении всех госпитализированных пациентов с COVID-19. Впрочем, терапевтическая отдача от этого препарата проявляется лишь в ускорении выздоровления приблизительно на треть. Сейчас нельзя со всей достоверностью и безоговорочно утверждать, что ремдесивир надежно повышает шансы остаться в живых у всех без исключения заболевших COVID-19, хотя «Гилеад» и пробует это доказать.

«Олумиант» (Olumiant, барицитиниб), продвигаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Инсайт» (Incyte) избирательный блокатор Янус-киназ (JAK) подтипов 1 и 2 (JAK1 и JAK2), одобрен в терапии умеренно-тяжелого ревматоидного артрита в активной форме у взрослых пациентов, которые адекватно не отвечают на назначение антагонистов фактора некроза опухоли (TNF).

С учетом собранных клинических данных «Илай Лилли» проводит переговоры с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на предмет наделения барицитиниба экстренным разрешением на применение (EUA) в терапии пациентов, госпитализированных с COVID-19.

 

Подробности

Клиническое исследование ACTT-2 (NCT04401579) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) поставило задачу выяснить, действительно ли комбинация из барицитиниба и ремдесивира терапевтически превосходит последний в ходе лечения взрослых пациентов (n=1034), госпитализированных по причине инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Как установлено, сочетанное применение «Олумианта» и «Веклури» выводит медиану времени, необходимого для выздоровления, на уровень 7 дней — против 8 дней при терапии с помощью только «Веклури». Разница в 1 день получилась статистически значимой: 12,5-процентное ускорение процесса выздоровления (коэффициент заболеваемости [IRR] 1,16 [95% ДИ: 1,01–1,32]; p=0,04).

Под выздоровлением понималось состояние пациента, когда он готов к выписыванию из стационара (не нуждается в дополнительном кислороде или постоянном медицинском наблюдении) или уже выписан из больничного учреждения к 29-му дню после госпитализации.

Комбинация из барицитиниба и ремдесивира обеспечила 30-процентный рост вероятности улучшения клинического статуса (по 8-балльной ординальной шкале) к 15-му дню терапии, — если сравнивать с назначением только ремдесивира (отношение шансов [OR] 1,3 [95% ДИ: 1,0–1,6]; p=0,04).

Применение «Олумианта» и «Веклури» отразилось численным снижением летальных исходов: к 29-му дню терапии в группе комбинированного лечения скончались 5,1% больных — против 7,8% в группе только ремдесивира. Впрочем, 35-процентная разница не явилась статистически значимой величиной (отношение рисков [HR] 0,65 [95% ДИ: 0,39–1,08]; p=0,09).

Снижение летальности на фоне назначения барицитиниба и ремдесивира оказалось наиболее выраженным среди пациентов, либо которым требовалась дополнительная кислородная поддержка (5 баллов по ординальной шкале клинического статуса), либо которые находились на высокопоточной оксигенотерапии или неинвазивной искусственной вентиляции легких (6 баллов). Для указанных подгрупп пациентов число летальных исходов снизилось на 60% и 43% соответственно.

 

Комментарии

Продемонстрированная терапевтическая польза барицитиниба обусловлена, как предполагается, двумя его свойствами, благотворными в условиях пандемии нового коронавируса SARS-CoV-2.

baricitinib covid 19 moa1 - Лечение коронавируса. Ремдесивир плюс барицитиниб — работающая комбинация против COVID-19
Механизм действия барицитиниба (baricitinib) в условиях заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2. Изображение: Lancet. 2020 15-21 February; 395(10223): e30–e31.

Во-первых, барицитиниб за счет блокирования сигнального пути JAK-STAT, обладает противовоспалительным действием. В некоторых тяжелых и жизнеугрожающих случаях заражения SARS-CoV-2 ответ на коронавирусную инфекцию со стороны иммунной системы проявляется в виде неконтролируемого процесса воспаления — синдрома выброса цитокинов, или так называемого цитокинового шторма. Речь идет о механизме положительной обратной связи, когда и без того чрезмерное высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов (в том числе IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, TNF, GCSF, IP-10, MCP-1, MIP1-α) из иммунных клеток в легочной ткани приводит к рекрутингу еще большего числа таких клеток.

В итоге организм сталкивается с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС): накопление клеток и цитокинов усиливает проницаемость сосудов и повреждает эпителиальные клетки легких, позволяя жидкости, иммунным клеткам и цитокинам проникать в альвеолы, в результате чего нарушается альвеолярный газовый обмен и возникает критическая нехватка кислорода в крови, заканчивающаяся полиорганной недостаточностью и смертью.

baricitinib covid 19 moa2 - Лечение коронавируса. Ремдесивир плюс барицитиниб — работающая комбинация против COVID-19
Сдерживание острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) при COVID-19 путем блокирования интерлейкиновой сигнализации. Изображение: Biocentury.

Во-вторых, есть мнение, что барицитиниб располагает противовирусным эффектом. Новый коронавирус SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяина, обращаясь к механизму рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Основным рецептором, из эксплуатируемых вирусом в качестве точки входа в клетку, является ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) — белок на мембранах клеток почек, кровеносных сосудов, сердца и, что важно, альвеоцитов II типа (AP2). Последние, будучи плоскоклеточным эпителием, выстилающим стенки альвеол легких, особенно склонны к вирусному инфицированию. Одним из известных промотирующих регуляторов клатрин-зависимого эндоцитоза выступает AP2-ассоциированная протеинкиназа 1 (AAK1). Поскольку барицитиниб характеризуется ингибированием AAK1 с высокой аффинностью, подавление ее нормального функционирования может содействовать уменьшению способности вируса проникать в клетки.

Барицитиниб также связывает циклин G-ассоциированную киназу (GAK) — еще один опосредующий регулятор клатрин-зависимого эндоцитоза.

Ввиду того, что плазматическая концентрация барицитиниба при терапевтическом дозировании (2 или 4 мг в день) достаточна для ингибирования  AAK1, он вполне годится для борьбы против COVID-19 на фоне сохранения приемлемого профиля своей лекарственной безопасности.

В настоящее время нигде в мире не существует ни одного лекарственного, профилактического или вакцинного средства, которое достоверно располагало бы должной эффективностью в противостоянии новому коронавирусу SARS-CoV-2 и вызываемой им инфекции COVID-19.

  • Абсолютно любые утверждения обратного не являются истинными с позиций доказательной медицины — «золотого стандарта» международной медицинской и фармакологической науки.
  • Доказательная медицина, будучи интеграцией передовых научных исследований, подкрепленных клинической экспертизой и пациентоориентированными принципами, представляет собой междисциплинарный подход, который обращается к современным методам науки, техники, биостатистики и эпидемиологии в целях обеспечения медицинской помощи, оптимальной сообразно особенностям пациента и течения заболевания.
  • Так, для того чтобы какой-либо терапевтический, профилактический или вакцинный препарат получил безусловное научно-обоснованное признание с точки зрения современных медицинских практик, ему необходимо пройти строго контролируемую клиническую проверку, под которой понимают осуществление (лучше нескольких) клинических испытаний (рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых [или с активной группой сравнения, получающей одобренное стандартное лечение]), охватывающих сотни и тысячи пациентов. В противном случае уместно говорить лишь о предположительных или вероятных эффективности и безопасности, но никак не подтвержденных адекватной, надлежащей и надежной научной проверкой, стандартизированной международным медицинским сообществом.
  • В отсутствие безоговорочно доказавшего свою эффективность лечения COVID-19 нынешние медицинские вмешательства обращаются к поддерживающей неспецифической терапии, в том числе инвазивной и неинвазивной оксигенотерапии и антибиотикам. Многие пациенты также получают препараты «вне инструкции» (офф-лейбл) либо экспериментальное лечение: противовирусные, противомалярийные, противовоспалительные лекарственные средства, реконвалесцентную плазму. Такие фармакотерапевтические подходы не относятся к специфической этиотропной терапии COVID-19 — до того момента, пока успешно не пройдут вышеобозначенную клиническую проверку, которая подтвердит их состоятельность.
НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR