Главное

Сочетанное назначение ремдесивира (remdesivir) и барицитиниба (baricitinib) обеспечило сокращение времени до выздоровления и повысило шансы на улучшение клинических исходов у пациентов, госпитализированных с коронавирусной инфекцией COVID-19, — как если сравнивать с применением только ремдесивира. Наиболее эффективно комбинация показала себя среди больных, которым требовалась кислородная поддержка. Между тем следует четко понимать, что говорить о какой-то впечатляющей результативности лечения не приходится.

«Веклури» (Veklury, ремдесивир), за разработкой которого стоит «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), разрешен в лечении всех госпитализированных пациентов с COVID-19. Впрочем, терапевтическая отдача от этого препарата проявляется лишь в ускорении выздоровления приблизительно на треть. Сейчас нельзя со всей достоверностью и безоговорочно утверждать, что ремдесивир надежно повышает шансы остаться в живых у всех без исключения заболевших COVID-19, хотя «Гилеад» и пробует это доказать.

«Олумиант» (Olumiant, барицитиниб), продвигаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Инсайт» (Incyte) избирательный блокатор Янус-киназ (JAK) подтипов 1 и 2 (JAK1 и JAK2), одобрен в терапии умеренно-тяжелого ревматоидного артрита в активной форме у взрослых пациентов, которые адекватно не отвечают на назначение антагонистов фактора некроза опухоли (TNF).

С учетом собранных клинических данных «Илай Лилли» проводит переговоры с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на предмет наделения барицитиниба экстренным разрешением на применение (EUA) в терапии пациентов, госпитализированных с COVID-19.

 

Подробности

Клиническое исследование ACTT-2 (NCT04401579) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) поставило задачу выяснить, действительно ли комбинация из барицитиниба и ремдесивира терапевтически превосходит последний в ходе лечения взрослых пациентов (n=1034), госпитализированных по причине инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Как установлено, сочетанное применение «Олумианта» и «Веклури» выводит медиану времени, необходимого для выздоровления, на уровень 7 дней — против 8 дней при терапии с помощью только «Веклури». Разница в 1 день получилась статистически значимой: 12,5-процентное ускорение процесса выздоровления (коэффициент заболеваемости [IRR] 1,16 [95% ДИ: 1,01–1,32]; p=0,04).

Под выздоровлением понималось состояние пациента, когда он готов к выписыванию из стационара (не нуждается в дополнительном кислороде или постоянном медицинском наблюдении) или уже выписан из больничного учреждения к 29-му дню после госпитализации.

«Мосмедпрепараты»

Комбинация из барицитиниба и ремдесивира обеспечила 30-процентный рост вероятности улучшения клинического статуса (по 8-балльной ординальной шкале) к 15-му дню терапии, — если сравнивать с назначением только ремдесивира (отношение шансов [OR] 1,3 [95% ДИ: 1,0–1,6]; p=0,04).

Применение «Олумианта» и «Веклури» отразилось численным снижением летальных исходов: к 29-му дню терапии в группе комбинированного лечения скончались 5,1% больных — против 7,8% в группе только ремдесивира. Впрочем, 35-процентная разница не явилась статистически значимой величиной (отношение рисков [HR] 0,65 [95% ДИ: 0,39–1,08]; p=0,09).

Снижение летальности на фоне назначения барицитиниба и ремдесивира оказалось наиболее выраженным среди пациентов, либо которым требовалась дополнительная кислородная поддержка (5 баллов по ординальной шкале клинического статуса), либо которые находились на высокопоточной оксигенотерапии или неинвазивной искусственной вентиляции легких (6 баллов). Для указанных подгрупп пациентов число летальных исходов снизилось на 60% и 43% соответственно.

 

Комментарии

Продемонстрированная терапевтическая польза барицитиниба обусловлена, как предполагается, двумя его свойствами, благотворными в условиях пандемии нового коронавируса SARS-CoV-2.

Лечение коронавируса. Ремдесивир плюс барицитиниб — работающая комбинация против COVID-19
Механизм действия барицитиниба (baricitinib) в условиях заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2. Изображение: Lancet. 2020 15-21 February; 395(10223): e30–e31.

Во-первых, барицитиниб за счет блокирования сигнального пути JAK-STAT, обладает противовоспалительным действием. В некоторых тяжелых и жизнеугрожающих случаях заражения SARS-CoV-2 ответ на коронавирусную инфекцию со стороны иммунной системы проявляется в виде неконтролируемого процесса воспаления — синдрома выброса цитокинов, или так называемого цитокинового шторма. Речь идет о механизме положительной обратной связи, когда и без того чрезмерное высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов (в том числе IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, TNF, GCSF, IP-10, MCP-1, MIP1-α) из иммунных клеток в легочной ткани приводит к рекрутингу еще большего числа таких клеток.

В итоге организм сталкивается с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС): накопление клеток и цитокинов усиливает проницаемость сосудов и повреждает эпителиальные клетки легких, позволяя жидкости, иммунным клеткам и цитокинам проникать в альвеолы, в результате чего нарушается альвеолярный газовый обмен и возникает критическая нехватка кислорода в крови, заканчивающаяся полиорганной недостаточностью и смертью.

Лечение коронавируса. Ремдесивир плюс барицитиниб — работающая комбинация против COVID-19
Сдерживание острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) при COVID-19 путем блокирования интерлейкиновой сигнализации. Изображение: Biocentury.

Во-вторых, есть мнение, что барицитиниб располагает противовирусным эффектом. Новый коронавирус SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяина, обращаясь к механизму рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Основным рецептором, из эксплуатируемых вирусом в качестве точки входа в клетку, является ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) — белок на мембранах клеток почек, кровеносных сосудов, сердца и, что важно, альвеоцитов II типа (AP2). Последние, будучи плоскоклеточным эпителием, выстилающим стенки альвеол легких, особенно склонны к вирусному инфицированию. Одним из известных промотирующих регуляторов клатрин-зависимого эндоцитоза выступает AP2-ассоциированная протеинкиназа 1 (AAK1). Поскольку барицитиниб характеризуется ингибированием AAK1 с высокой аффинностью, подавление ее нормального функционирования может содействовать уменьшению способности вируса проникать в клетки.

Барицитиниб также связывает циклин G-ассоциированную киназу (GAK) — еще один опосредующий регулятор клатрин-зависимого эндоцитоза.

«Мосмедпрепараты»

Ввиду того, что плазматическая концентрация барицитиниба при терапевтическом дозировании (2 или 4 мг в день) достаточна для ингибирования  AAK1, он вполне годится для борьбы против COVID-19 на фоне сохранения приемлемого профиля своей лекарственной безопасности.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.