Главное
Бельгийская «ЮСиБи» (UCB) заплатит 2,5 млрд долларов наличными за приобретение «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals), дабы усилить свою экспертизу в лечении редких заболеваний, опосредованных системой комплемента. Приобретение, которое ожидается к закрытию к концу первого квартала следующего года, по сути обойдется чуть дешевле — в 2,1 млрд долларов, если учитывать денежные средства на счетах «Ра».
Сделка стала выгодным экзитом для всех акционеров «Ра», основанной в 2008 году и успевшей привлечь полмиллиарда долларов инвестиций, поступивших благодаря вложениям частных инвесторов, первичному размещению на бирже (IPO) в октябре 2016-го и последующему доразмещению акций. Сделка также подтвердила состоятельность научной экспертизы основателей «Ра»: Дугласа Треко (Douglas Treco), бессменного исполнительного директора, и Джека Шостака (Jack Szostak), лауреата Нобелевской премии, которую он получил в 2009 году «за открытие механизмов защиты хромосом теломерами и фермента теломеразы». Впрочем, научный вклад Шостака в бизнес «Ра» осуществлен разработкой и внедрением мРНК-дисплейной технологии для синтеза и скрининга библиотек макроциклических пептидов как нового класса лекарственных соединений.
В целом поглощения «Ра» следует воспринимать прямым вызовом «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), лидеру в области терапии заболеваний, опосредованных комплементом. Ее «Солирис» (Soliris, экулизумаб), моноклональное антитело против компонента 5 (C5) системы комплемента, будучи одним из самых дорогостоящих препаратов на планете, заработал в 2017 и 2018 гг. 3,14 и 3,56 млрд долларов. За всё время после своего дебюта в 2007 году «Солирис» принес свыше 21 млрд долларов. Обороты набирает наследник экулизумаба в лице «Ултомириса» (Ultomiris, равулизумаб), характеризующегося пролонгированным действием.
Подробности
Одной из центральных частей врожденной иммунной системы является система комплемента. Она усиливает (комплементирует) способность антител и фагоцитов устранять патогены и поврежденные клетки, промотировать воспаление и атаковать клеточные мембраны патогенов. Система комплемента активируется тремя различными путями (классическим, альтернативным или лектиновым), но все они сходятся на ее пятом компоненте (C5), который инициирует серию каскадов, приводящих к образованию мембраноатакующего комплекса (MAC) — трансмембранных каналов, нарушающих целостность клеток, что результирует их лизисом и гибелью.
В нормальных условиях система комплемента находится под жестким регулированием, ограничивающим ее активацию участком инфицирования и препятствующим повреждению здоровых тканей. В патологических условиях система комплемента, будучи чрезмерно или неконтролируемо активированной, играет определяющую роль в широком спектре аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Основным препаратом-кандидатом «Ра» является зилукоплан (zilucoplan) — пептидный ингибитор C5. Этот синтетический макроциклический пептид связывается с C5 с субнаномолярной аффинностью и аллостерически подавляет расщепление C5 на C5а и C5b в рамках классического, альтернативного или лектинового сигнальных путей. Согласно отраслевым прогнозам, пиковые продажи зилукоплана способны достичь 1–2 млрд долларов.
В руках «Ра» находится фирменная технологическая платформа Extreme Diversity разработки макроцикличных пептидов — синтетических молекул, сочетающих разнообразие и специфичность моноклональных антител с фармакологическими свойствами низкомолекулярных соединений. Пептидоподобные молекулы, будучи в десятки раз меньше, чем антитела и другие биологические препараты, предоставляют более удобные пути своего введения в организм (подкожные инъекции и пероральное применение), при этом сохраняя возможность таргетирования патологического межбелкового взаимодействия, традиционно непростого для низкомолекулярных соединений. Другими словами, создаваемым «Ра» препаратам по силам войти в сектор, в настоящее время оккупированный моноклональными антителами.
Зилукоплан проходит клинические испытания RAISE (NCT04115293) фазы III в терапии генерализованной миастении гравис (gMG) с аутоантителами к ацетилхолиновому рецептору (AChR). В клинических исследованиях NCT03315130 фазы II зилукоплан подтвердил свою терапевтическую состоятельность, причем на широкой популяции пациентов, то есть без оглядки на статус рефрактерности или наличие ответа на предшествовавшее лечение.
В настоящее время «Солирис» (Soliris, экулизумаб), моноклональное антитело против C5 авторства «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), является единственным одобренным высокоспецифичным препаратом для терапии генерализованной миастении гравис с AChR-аутоантителами. «Солирис» вводится внутривенно один раз каждые две недели.
Зилукоплан реализован в виде автоинъектора для самостоятельного подкожного введения один раз в день. Продолжается разработка рецептур зилукоплана с замедленным высвобождением действующего вещества, что позволит осуществлять подкожные инъекции один раз в неделю: проверяются формуляции с сополимером молочной и гликолевой кислот (PLGA) и по технологии жидкого кристаллического липидного геля FluidCrystal. Ведутся исследования на предмет перорального C5-ингибитора.
Зилукоплан готовится к клиническому исследованию NCT04025632 фазы II лечения иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (IMNM), также известной как некротизирующая аутоиммунная миопатия (NAM), среди пациентов с аутоантителами против ГМГ-КоА-редуктазы (HMGCR) или частицы узнавания сигнала (SRP). Речь идет о редкой (21 случай на миллион) аутоиммунной миопатии, которая характеризуется острой или подострой слабостью проксимальных мышц с некрозом мышечных волокон и регенерацией миоцитов без выраженного воспаления. Специфического лечения пока не предложено.
Зилукоплан также проверяется в лечении бокового амиотрофического склероза (ALS) — прогрессирующего нейродегенеративного заболевания, приводящего к частичному или полному параличу и ограничивающего выживаемость медианными тремя годами после манифестации симптомов. Сейчас фармакотерапия этой болезни моторных нейронов представлена двумя препаратами, «Рилутеком» (Rilutek, рилузол) и «Радикавой» (Radicava, эдаравон), которые, впрочем, малоэффективны. И хотя точный механизм развития бокового амиотрофического склероза по-прежнему остается невыясненным, новейшие исследования свидетельствуют о связи патофизиологии заболевания с нарушением активации комплемента.
Однако с зилукопланом не всё настолько гладко. Так, клинические испытания фазы II показали спорные результаты его применения против пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH).
Приобретение «Ра» органично дополнит экспертизу «ЮСиБи» в опосредованных комплементом или аутоантителами заболеваниях: ее экспериментальное моноклональное антитело розаноликсизумаб (rozanolixizumab, UCB7665) против неонатального Fc-рецептора (FcRn) обкатывается в терапии генерализованной миастении гравис, иммунной тромбоцитопении (ITP), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP). В случае миастении гравис зилукоплан позиционируется препаратом против рефрактерных состояний, тогда как розаноликсизумаб фокусируется на купировании обострений.
FcRn фактически спасает иммуноглобулины G (IgG) от распада, связывая их с эндосомами и возвращая в кровоток, тем самым продлевая время полужизни. При аутоиммунных состояниях, когда организм ошибочно вырабатывает патогенные IgG-антитела к собственным тканям, FcRn вносит существенный вклад в хронический процесс, предотвращая лизосомальное разрушение указанных IgG-антител. Соответственно имеет смысл блокировать взаимодействие между FcRn и IgG.
Как бы то ни было, «ЮСиБи» вступит в весьма конкурентный сектор. Во-первых, придется соперничать с «Солирисом», который, дебютировав в марте 2007 года, разрешен в терапии не только генерализованной миастении гравис, но и других редких заболеваний: пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) с аутоантителами к аквапорину-4 (AQP4).
Во-вторых, «Алексион» вовсю трудится над «Ултомирисом» (Ultomiris, равулизумаб), аналогично нацеленным против C5 и призванным встать на замену «Солирису», теряющему патентную защиту. Преимуществом внутривенного равулизумаба является схема дозирования один раз каждые восемь недель. Попутно идет разработка ALXN1810 — рецептуры равулизумаба, подкрепленной технологией лекарственной доставки ENHANZE авторства «Хелозайм терапьютикс» (Halozyme Therapeutics), позволяющей осуществлять подкожные инъекции один раз в две недели или даже в месяц.
В-третьих, «Алексион» благодаря покупке «Синтимьюн» (Syntimmune) расширила свою экспертизу в области моноклональных антител против FcRn.
В-четвертых, опосредованными комплементом патологиями интересуются очень многие игроки фармотрасли. Так, голландская «Ардженекс» (Argenx) испытывает эфгартигимод (efgartigimod, ARGX-113), фрагмент антитела против FcRn, в терапии генерализованной миастении гравис (среди пациентов с AChR-аутоантителами и без них), иммунной тромбоцитопении, обыкновенной пузырчатки.
Моноклональные анти-FcRn-антитела нипокалимаб (nipocalimab, M281) и IMVT-1401 против генерализованной миастении гравис есть на экспериментальных конвейерах «Момента фармасьютикалс» (Momenta Pharmaceuticals) и «Имьюновант» (Immunovant) в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences).
В терапию пароксизмальной ночной гемоглобинурии погружены «Рош» (Roche), «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals) и «Ахиллион фармасьютикалс» (Achillion Pharmaceuticals), работающие соответственно над моноклональными антителами кровалимабом (crovalimab, RG6107/SKY059) и позелимабом (pozelimab, REGN3918) против C5, ингибитором третьего компонента (C3) системы комлемента пэгцетакопланом (pegcetacoplan, APL-2), блокатором фактора D системы комплемента даникопаном (danicopan, ACH-4471).
«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) сделала ставку на РНК-интерференционное подавление C5: ее цемдисиран (cemdisiran) проходит проверку как монотерапевтически, так и в сочетании с позелимабом.