«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.

Великая проблема ожирения

На рынке напрочь отсутствуют эффективные и безопасные лекарства для снижения массы тела.

Коротко

  • «Орексиджен терапьютикс» (Orexigen Therapeutics) запустила процедуру банкротства, намереваясь найти покупателей на собственный бизнес, завязанный на терапии избыточного веса и ожирения. Торги, если таковые вообще состоятся, запланированы к завершению до начала июля. Продажа призвана погасить накопившиеся долги. На фоне известий котировки компании упали на 70%.
  • В июле 2018 года «Орексиджен» закрыла сделку собственной продажи за 73,5 млн долларов: активы отошли только что созданной «Налпропион фармасьютикалс» (Nalpropion Pharmaceuticals), за которой стояла «Перникс терапьютикс» (Pernix Therapeutics). В феврале 2019 года уже сама «Перникс» приступила к оформлению банкротства — в мае предприятие было поглощено «Кьюракс фармасьютикалс» (Currax Pharmaceuticals).
  • Банкротство «Орексиджен», которая истратила 766 млн долларов фактически впустую, оставшись с 46 млн долларов в кармане, лишний раз отражает существование высокой неудовлетворенной медицинской потребности в новых лекарственных средствах для лечения ожирения, которые были бы равно как эффективными, так и безопасными.
  • Согласно оценкам ВОЗ, в 2016 году в мире насчитывалось свыше 1,9 млрд взрослых людей, страдающих избыточным весом (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 25), из которых более чем 650 млн подпадают под диагноз ожирения (ИМТ ≥ 30). Несмотря на явную пандемию, ассортимент медикаментозных подходов в данном случае на удивление ограничен. Во многом это связано с отношением к проблеме ожирения, будто бы не требующей лекарственного вмешательства.

Подробности

Единственным активом «Орексиджен» является «Контрейв»/«Мисимба» (Contrave/Mysimba, бупропион + налтрексон), предназначенный (в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям) для коррекции избыточного веса и ожирения — в том числе среди пациентов, страдающих гипертонией, диабетом 2-го типа или дислипидемией. Несмотря на относительно приличную результативность терапии, особым спросом препарат не пользуется. Так, в 2015, 2016 и 2017 гг. его продажи составили скромных 56, 46 и 84 млн долларов.

contrave - Великая проблема ожирения
«Контрейв» (Contrave, бупропион + налтрексон).

Нейрохимические эффекты «Контрейва»/«Мисимбы», приводящие снижению массы тела, до конца не выяснены. Есть мнение, что налтрексон (naltrexone), антагонист опиоидных рецепторов (главным образом μ), и атипичный антидепрессант бупропион (bupropion), ингибирующий обратный захват дофамина и норадреналина, оказывают воздействие на две отдельных области в головном мозге, вовлеченные в регуляцию потребления пищи: гипоталамус (центр регулирования аппетита) и мезолимбическую дофаминовую цепь (система вознаграждения).

Вереница печальных событий началась в марте 2015 года, когда «Орексиджен» заявила, что «Контрейв»/«Мисимба», изученный в клинических испытаниях LIGHT фазы III обеспечил 41-процентное снижение сердечно-сосудистых рисков, и даже внесла это преимущество в соответствующую патентную заявку на препарат. Столь впечатляющий показатель незамедлительно всколыхнул академическое сообщество, с традиционным недоверием относящееся к любым прорывным достижениям. Ну а Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) истребовало проведения дополнительных клинических испытаний, затраты на которые должны были составить 250 млн долларов.

Увы, «Орексиджен» опрометчиво поспешила, ведь позже, когда был проведен полный анализ собранных данных, было установлено, что применение «Контрейва»/«Мисимбы» уменьшает риск серьезных сердечно-сосудистых явлений лишь на статистически незначительных 12% относительно плацебо.

В марте 2016 года разочаровавшаяся «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) вернула «Орексиджен» маркетинговые права на «Контрейв»/«Мисимбу», оставив его без сильной маркетинговой поддержки.

Есть, впрочем, и хорошие новости: в октябре 2017 года «Орексиджен» защитилась от нападок «Актавис» (Actavis), намеревавшейся предложить дженерик «Контрейва»/«Мисимбы». По итогам последний сохранит рыночную эксклюзивность вплоть до 2030 года.

Были попытки довести до ума сочетание бупропиона с производным бензизоксазола зонисамидом (zonisamide) под брендовым названием «Эмпатик» (Empatic), но они были свернуты, хотя экспериментальная терапия и обеспечила снижение веса вплоть до 10% и 15% за 24 и 48 недель. Очевидно, у «Орексиджен» не нашлось ни денег, ни партнерских соглашений, чтобы, проведя клинические испытания фазы III, вывести новинку на рынок. К слову, антиконвульсант «Зонегран» (Zonegran, зонисамид) иногда применяется «вне инструкции», поскольку среди его побочных эффектов — именно сброс массы тела.

На рынке ожирения ситуация выглядит в целом удручающей. Так, в январе 2017 года «Арена фармасьютикалс» (Arena Pharmaceuticals) передала «Эйсай» (Eisai) все права на «Бельвик» (Belviq, лоркасерин): у этого избирательного агониста серотонинового рецептора 5-HT2C не получается выйти к должным финансовым показателям.

belviq - Великая проблема ожирения
«Бельвик» (Belviq, лоркасерин).

«Ксимиа» (Qsymia, фентермин + топирамат), который сочетает симпатомиметический амин (подобный амфетамину) и антиконвульсант и за которым стоит «Вивус» (Vivus), аналогично не дает высоких доходов: компания уже неоднократно проводила непопулярные меры, в том числе увольняя сотрудников.

qsymia - Великая проблема ожирения
«Ксимиа» (Qsymia, фентермин + топирамат).

В 2016 году «Бельвик» и «Ксимиа» заработали 34 и 49 млн долларов, в 2017-м — 39 и 57 млн долларов соответственно.

Кстати, широко применяется мононазначение фентермина (phentermine), одобренного еще в 1959 году и проходящего под такими брендами, как «Адипекс-P» (Adipex-P), «Ломайра» (Lomaira), «Фастин» (Fastin), «Фентеркот» (Phentercot), «Ионамин» (Ionamin), «Супренза» (Suprenza), «Обикап» (Oby-Cap), «Фентрид» (Phentride), «Зантрил» (Zantryl), «Аттиплекс P» (Atti-Plex P), «Тидайет» (T-Diet).

Слабый спрос обусловлен несколькими причинами: нет никакой «волшебной таблетки» — пациенты должны в обязательном порядке соблюдать диету и заниматься физическими упражнениями; снижение веса происходит медленно и не настолько сильно, как того хотелось бы (в пределах 5–10% за год); ряд негативных побочных эффектов вроде суицидального настроения ограничивают приверженность лечению.

Есть еще «Ксеникал»/«Алай» (Xenical/Alli, орлистат), продвигаемый «Рош» (Roche) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) обратимый ингибитор желудочно-поджелудочных липаз, но его сопровождают пугающие пациентов случаи стеатореи и недержания кала.

xenical - Великая проблема ожирения
«Ксеникал» (Xenical, орлистат).

Неплохо идет «Саксенда» (Saxenda, лираглутид), разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), способный сбросить вес на 8% за 56 недель. Правда, ничего нового он не предлагает, будучи ребрендированным «Виктозой» (Victoza), который широко применяется в терапии диабета 2-го типа.

saxenda - Великая проблема ожирения
«Саксенда» (Saxenda, лираглутид).

От сибутрамина (sibutramine), ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина, пусть даже он и оказывает ярко выраженный анорексигенный эффект, на цивилизованных рынках давно отказались. Не удалось остаться в строю «Акомплиа»/«Зимулти» (Acomplia/Zimulti, римонабант), обратному агонисту каннабиноидного рецептора 1-го типа (CB1). Не получилось закрепиться ни у стимулятора выброса серотонина фенфлурамина (fenfluramine), ни у адреномиметика фенилпропаноламина (phenylpropanolamine). Коммерческий провал указанных лекарственных соединений обусловлен их отрицательным побочным воздействием.

fen phen - Великая проблема ожирения
В свое время было популярно сочетание фенфлурамина (fenfluramine) с фентермином (phentermine) — так называемый фен-фен (fen-phen). Изображение: Reuters.

На Западе наблюдается повальное использование обширного спектра легальных амфетаминовых и метамфетаминовых препаратов и их производных, усиливающих активность дофамина и норадреналина, поскольку они обладают способностью подавлять аппетит.

Тем временем «Новартис» (Novartis) дожидается подведения итогов клинических испытаний фазы II экспериментального LIK066, ингибитора натрий-глюкозных котранспортеров 1-го и 2-го типов (SGLT1 и SGLT2). Согласно прогнозам, препарат-кандидат обеспечит потерю веса в пределах 15–20% в течение года.

obesity 03 - Великая проблема ожирения
Сравнительная эффективность одобренных лекарств против ожирения. Изображение: Nature Reviews Endocrinology, vol. 14, pp. 12–24 (2018).

К слову, сотаглифлозин (sotagliflozin) авторства «Лексикон фармасьютикалс» (Lexicon Pharmaceuticals) и «Санофи» (Sanofi), аналогично блокирующий SGLT1 и SGLT2, должен поступить в продажу уже в следующем году. Молекула успешно прошла проверку при диабете 1-го типа.

obesity 06 - Великая проблема ожирения
Препараты для похудения: вероятности потери веса и побочных эффектов, рассчитанные сообразно поверхности под кумулятивной кривой распределения (SUCRA). Изображение: The Lancet Diabetes & Endocrinology, vol. 6, № 3, pp. 237–248, March 2018.

К началу 2019 года будут готовы результаты клинических исследований фазы III тезофензина (tesofensine), ингибитора обратного захвата норадреналина, серотонина и дофамина, проверяемого датской «Саниона» (Saniona) совместно с мексиканской «Медикс» (Medix). Тезофензин приблизительно вдвое эффективнее снижает вес, нежели любые другие существующие на рынке препараты.

obesity 07 - Великая проблема ожирения
Результаты клинических испытаний шести одобренных препаратов для снижения массы тела. Изображение: The Lancet Diabetes & Endocrinology, vol. 6, № 3, pp. 237–248, March 2018.

«Зафджен» (Zafgen) прорабатывает ZGN-1061, относящийся к фумагиллинам ингибитор метионинаминопептидазы 2 (MetAP2). Предстоит серьезно постараться, чтобы доказать безопасность этой молекулы, выступающей вторым поколением MetAP2-ингибиторов, в свете смертельных тромбоэмболических исходов в клинических исследованиях белораниба (beloranib) как первого поколения, который показал в среднем 11-процентное уменьшение массы тела после 12-недельного курса.

top 5 obesity drugs in 2022 - Великая проблема ожирения
Пятерка топовых препаратов для лечения ожирения в 2022 году. Изображение: EP Vantage.

В ноябре 2017 года «Ново Нордиск» объявила о масштабной инициативе борьбы с ожирением, надеясь, что комплексное медикаментозное ведение, направленное на снижение аппетита и усиление сжигания энергии, позволит в конечном итоге добиться уменьшения веса не менее чем на 25%, то есть сравнимо с хирургическим бариатрическим вмешательством. Впрочем, первоначальной целью выставлен показатель в 15%. Для этого датский «инсулиновый король» сделал упор на агонисты рецептора GLP-1 — «Саксенда» и новейший семаглутид, уже одобренный под брендом «Оземпик» (Ozempic) против диабета 2-го типа и успешно проходящий клинические исследования в пероральной рецептуре.

https://www.youtube.com/watch?v=4Sgyum2ah04

Кроме того, будет ускорена разработка целого набора перспективных молекул «Ново Нордиск», призванных решить проблему лишнего веса и ожирения. В настоящее время они, впрочем, находятся на ранних стадиях клинических испытаний (фазы Ib/Ia):

  • NN9030, агонист рецептора глюкагона (GCG);
  • NN9838, аналог амилина длительного действия;
  • NN9747, аналог пептида YY (PYY);
  • NN9499, аналог фактора роста фибробластов 21 (FGF21);
  • NN9277, коагонист рецепторов GCG и GLP-1;
  • NN9423, полный агонист рецепторов GLP-1, желудочного ингибиторного полипептида (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, GIP) и GCG.
novo nordisk obesity pipeline - Великая проблема ожирения
Конвейер экспериментальных препаратов «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) для терапии ожирения. Изображение: EP Vantage.

В 2011 году «Амилин фармасьютикалс» (Amylin Pharmaceuticals), сейчас принадлежащая «АстраЗенека» (AstraZeneca), свернула разработку прамлинтида (pramlintide), аналога амилина, не добившись успеха в терапии ожирения, хотя он и одобрен при диабете под названием «Симлин» (Symlin).

Не спит «Санофи», занимающаяся SAR425899, коагонистом рецепторов GCG и GLP-1, который в текущем году перейдет к клиническим испытаниям фазы III, и SAR438335, коагонистом рецепторов GLP-1 и GIP, проходящим клинические исследования фазы I. На доклиническом этапе находится SAR441255, тройной агонист рецепторов GLP-1, GIP и GCG.

В апреле 2017 года BMS-986036, пегилированный аналог FGF21, который «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) лицензировала у «Эмбрекс» (Ambrx), доказал, что снижает содержание жира в печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).

Подводя итоги, уместно привести статистику поиска в PubMed. Если в 2007 году рандомизированных контролируемых клинических испытаний лекарственных соединений для снижения веса насчитывалось 128, то в 2014-м их количество сократилось до 71, а в 2016-м — упало до скромных 28. Другими словами, фармацевтическая отрасль пока не готова предложить что-то по-настоящему путное для решения вездесущей проблемы ожирения.

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR

13