Оспа обезьян 2022. Все подробности

Ввиду возможно развития лекарственной резистентности у поксвирусов в ответ на назначение тековиримата (tecovirimat) следует изучить возможность его назначения совместно с бринцидофовиром (brincidofovir).

 

Цидофовир

Внутривенный цидофовир (cidofovir), одобренный в конце июня 1996 года в США и в начале мая 1997 года в Европе под брендовым названием «Вистид» (Vistide), применяется для лечения цитомегаловирусного ретинита у больных СПИДом. Вне инструкции топическая рецептура цидофовира используется в лечении бородавок и контагиозного моллюска.

Цидофовир разработан Институтом органической химии и биохимии (IOCB) при чешской Академии наук и бельгийским Институтом медицинских исследований Рега. Позже к проекту примкнула «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), которая продвигает его в США. За их пределами маркетингом «Вистида» занимается «Пфайзер» (Pfizer). В связи с давностью патентов на изобретение и интеллектуальную собственность цидофовира предложены его генерические копии.

Цидофовира дифосфат (cidofovir diphosphate), активный внутриклеточный метаболит цидофовира (cidofovir, CDV, GS504, HPMPC), ациклического нуклеозидного аналога монофосфата дезоксицитидина (dCMP), подавляет вирусную репликацию путем селективного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Он также ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека, но это действие существенно слабее, чем действие на вирусные. Кроме того, цидофовир встраивается в растущую цепь вирусной ДНК, что приводит к снижению скорости синтеза последней. [1] [2] [3]

Противовирусная активность цидофовира проверялась на различных вирусах, в ряде случаев оказавшись успешной. В случае вируса оспы обезьян на животных моделях было показано, что цидофовир эффективно справляется с ним, снижая вероятность летального исхода. [4] [5] [6]

Клинические данные об эффективности цидофовира против обезьяньей оспы у людей отсутствуют, а его назначение может быть связано с серьезными побочными явлениями, включая нефротоксичность. Исследования на животных показали, что цидофовир является канцерогенным, тератогенным и вызывающим гипоспермию.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Вистид» содержит соответствующее «чернорамочное» предупреждение относительно риска острой почечной недостаточности, способной привести к диализу и/или смертельному исходу. Это может случиться буквально после одной-двух доз цидофовира. Для уменьшения риска нефротоксичности рекомендовано при каждой инфузии «Вистида» проводить внутривенную прегидратацию нормальным физиологическим раствором и вводить пробенецид (probenecid), который ингибирует транспорт органических анионов эпителиальными клетками проксимальных канальцев почек.

 

Тековиримат

В середине июля 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Типокс» (Tpoxx, тековиримат) — первое в мире лекарство против натуральной оспы.

• 

Пероральный «Типокс», предназначенный для лечения натуральной оспы у взрослых и детей (весом минимум 13 кг), назначается дважды в день на протяжении 14 дней.

В начале января 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало препарату маркетинговое разрешение. Лекарство, проходящее под названием «Тековиримат SIGA» (Tecovirimat SIGA), показано взрослым и детям (весом минимум 13 кг) для лечения натуральной оспы, оспы обезьян и коровьей оспы, а также для лечения осложнений, вызванных репликацией вируса осповакцины после вакцинации против оспы.

В середине мая 2022 года «Типокс» был предложен во внутривенной рецептуре.

Тековиримат (VP-14637), открытый «Вирофарма» (ViroPharma), в августе 2004 года был продан «Сига текнолоджис» (Siga Technologies) за 1 млн долларов наличными и 1 млн в акциях; она и довела его до ума в лице «Типокса».

• В ноябре 2009 года VP-14637, изначально разрабатывавшийся «Вирофарма» для лечения инфекции респираторно-синцитиального вируса (RSV), [1] [2] был куплен «Майкродоус терапьютикс» (MicroDose Therapeutx) и переформулирован в ингаляционную рецептуру сухого порошка (MDT-637). В апреле 2011 года к проекту подключилась «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). В июне 2013 года «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) приобрела «Майкродоус».

Тековиримат (tecovirimat, ST-246) представляет собой ингибитор активности оболочечного белка VP37, который, будучи закодированным высококонсервативным геном, присутствует у всех представителей рода ортопоксвирусов и не имеет гомологов у млекопитающих. Тековиримат блокирует взаимодействие VP37 с клеточными ГТФазой Rab9 и белком TIP47 (Rab9-специфичный эффекторный протеин), тем самым предотвращая образование готовых к выходу из клетки и заключенных в оболочку вирионов, благодаря которым вирус распространяется в организме хозяина. [3] [4] [5]

Эффективность «Типокса» была проверена на животных моделях нечеловекообразных приматов и кроликов, инфицированных видоспецифичными ортопоксовирусами, не относящимися к вирусу натуральной оспы: соответственно оспой обезьян (Monkeypox virus, MPV) и оспой кроликов (Rabbitpox virus, RPV). Собранные показатели выживаемости животных позволили смело предположить, что тековиримат окажет схожее терапевтическое действие на людей, зараженных ортопоксовирусами, включая вирусы натуральной оспы и оспы обезьян.

Животные получали летальную дозу вируса, затем приступали к их лечению тековириматом по прошествии нескольких дней после заражения, чтобы оценить эффективность препарата после развития клинических признаков заболевания, таких как оспенные поражения на коже и лихорадка. Установлено, что чем раньше начиналось лечение, тем эффективнее оно было. Так, показатели выживаемости макак-крабоедов (Macaca fascicularis) варьировались от 83% до 100%, если тековиримат назначали на 4-й день после инфицирования, и составляли 83% и 50%, если к лечению приступали на 5-й и 6-й день после заражения. Для кроликов показатели выживаемости составили 90% и 88% при начале лечении на 4-й и 5-й день после инфицирования. [6]

• 

Хотя эффективность «Типокса» была оценена только на животных, его всё же получили добровольцы (n=359): профиль безопасности тековиримата весьма приемлем, фактически не отличаясь от такового у плацебо.

Зарегистрированы случаи применения «Типокса» в качестве экстренного исследовательского препарата пациентами, столкнувшихся с осложнениями после вакцинации против оспы, включая тяжелобольного ребенка с вакцинальной экземой и новобранца с прогрессирующей вакцинией. Тековиримат назначался вместе с внутривенным иммуноглобулином вакцинии (VIG), оба пациента выжили. [7] [8] [9]

Патентная защита тековиримата истекает в 2024 году.

Продолжается ряд клинических испытаний тековиримата:

• ISRCTN43307947. Среди госпитализированных резидентов Центральноафриканской Республики (ЦАР) с диагнозом оспы обезьян.
• NCT04971109. Лечение ортопоксвирусных инфекций или серьезных осложнений после осповакцинации среди сотрудников Министерства обороны США и афиллированных с ним лиц.
• NCT05380752. Внутривенная рецептура тековиримата для лечения ортопоксвирусных инфекций или серьезных осложнений после осповакцинации среди американских военнослужащих.
• NCT04957485. Исследование взаимодействия оспенной вакцины «Джиннеос» (Jynneos)/«Имванекс» (Imvanex)/«Имвамьюн» (Imvamune) с тековириматом с точки зрения изменения ее иммуногенности.

Еще в мае 2011 года «Сига» договорилась с Управлением перспективных биомедицинских исследований и разработок (BARDA), входящим в состав Управления помощника министра по вопросам готовности и реагирования (ASPR) при Министерстве здравоохранения и социальных служб США (HSS), на поставки тековиримата для формирования Стратегического национального запаса (STS) этого лекарства в целях противодействия оспенной угрозе. Контракт стоимостью 460 млн долларов подразумевал поставки 2 млн курсов препарата, на тот момент называвшегося «Арестивир» (Arestvyr). В сентябре 2018 года соглашение с BARDA было обновлено в целях поддержания запаса перорального (1,488 млн курсов) и внутривенного тековиримата (212 тыс. курсов), и стоимость контракта превысила 600 млн долларов.

В середине января 2021 года Канада оформила контракт на поставку партий перорального «Типокса» на сумму 33 млн долларов в течение 5 лет.

 

Бринцидофовир

В начале июня 2021 года FDA одобрило препарат «Тембекса» (Tembexa, бринцидофовир), предназначенный для лечения натуральной оспы у взрослых и детей, включая младенцев.

• 

«Тембекса» в таблетках или пероральной суспензии назначается коротким курсом: в 1-й и 8-й день лечения.

Пероральный бринцидофовир (brincidofovir, BCV, CMX001, HDP-CDV), разработанный «Каймерикс» (Chimerix), представляет собой пролекарство цидофовира (cidofovir). В составе бринцидофовира цидофовир конъюгирован с липидом в целях имитации естественного липида лизофосфатидилхолина (lysophosphatidylcholine) для использования эндогенного пути поглощения липидов. Это привело к росту внутриклеточной концентрации цидофовира с сопутствующим снижением плазменной концентрации, тем самым значительно усилив противовирусную активность цидофовира. Внутри клеток липидная эфирная связь бринцидофовира расщепляется, высвобождая цидофовир, который фосфорилируется до своего активного метаболита в лице цидофовира дифосфата (cidofovir diphosphate). [1]

Механизм действия бринцидофовира аналогичен таковому у цидофовира: молекула оказывает противовирусное действие на ортопоксвирусы, действуя как конкурентный субстратный ингибитор синтеза вирусной ДНК, опосредованного вирусной ДНК-полимеразой. Встраивание цидофовира в растущую цепь вирусной ДНК приводит к снижению скорости синтеза последней. In vitro бринцидофовир приблизительно в 25–150 раз сильнее цидофовира и располагает более широким спектром активности. [2]

Эффективность «Тембекса» была проверена на животных моделях кроликов и мышей, инфицированных видоспецифичными ортопоксовирусами, не относящимися к вирусу натуральной оспы: соответственно оспой кроликов (Rabbitpox virus, RPV) и оспой мышей (Ectromelia virus, ECTV). Собранные показатели выживаемости животных позволили смело предположить, что бринцидофовир окажет схожее терапевтическое действие на людей, зараженных ортопоксовирусами, включая вирусы натуральной оспы и оспы обезьян.

Животные получали летальную дозу вируса, затем приступали к их лечению бринцидофовиром по прошествии нескольких дней после заражения, чтобы оценить эффективность препарата после развития клинических признаков заболевания, в частности лихорадки. Установлено, что чем раньше начиналось лечение, тем эффективнее оно было. Так, показатели выживаемости кроликов составили 90%, 69% и 69%, если бринцидофовир назначали соответственно на 4-й, 5-й и 6-й день после инфицирования. Для мышей указанные показатели выживаемости составили 78%, 66% и 34%. [3]

• 

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Тембекса» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно повышенной летальности пациентов, которые длительно получали препарат. В клиническом исследовании NCT01769170 фазы III, которое проверяло бринцидофовир в задаче предотвращения развития цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у пациентов, прошедших процедуру трансплантации аллогенных стволовых клеток, назначение «Тембекса» на протяжении 14 недель не оказало должного эффекта, а летальность в группе бринцидофовира составила 15,5% против 10,1% в группе плацебо. [4]

«Тембекса» располагает 7-летней орфанной исключительностью на рынке США, а его патентная защита ожидается к продлению вплоть до 2034 года.

В конце декабря 2021 года BARDA подписало с «Каймерикс» контракт на поставку до 1,7 млн доз «Тембекса» на сумму 500–600 млн долларов в целях формирования национального стратегического запаса лекарства для противодействия оспенной угрозе.

В середине мая 2022 года «Каймерикс» за 225 млн долларов авансом продала «Имёджент байосолюшнс» (Emergent BioSolutions) все права на «Тембекса». Еще до 100 млн долларов будут получены по мере реализации контракта с BARDA, который также передан «Имёджент», специализирующейся на представляющих серьезную угрозу заболеваниях вроде холеры, тифа, сибирской язвы, ботулизма. Кроме того, «Каймерикс» будет получать двузначное роялти от реализации «Тембекса».

• Тем временем японская «Симбайо фармасьютикалс» (SymBio Pharmaceuticals), в конце сентября 2019 года лицензировавшая бринцидофовир у «Каймерикс», занимается разработкой его внутривенной рецептуры (SyB V-1901), ориентируя препарат для лечения аденовирусной инфекции, развившейся при иммунном дефиците (например после трансплантации аллогенных стволовых клеток), и BK-вирусной инфекции после трансплантации почки (нефропатия, ассоциированная с BK-вирусом, BKVAN).

 

Экспериментальные лекарства

Необходимость в новых противовирусных лекарственных средствах объясняется понятными вещами. Мало того что постоянно растет актуальность угрозы вспышек ортопоксвирусных инфекций, но и их возбудители способны мутировать, приобретая лекарственную устойчивость. [1] [2]

 

NIOCH-14

Новосибирский институт органической химии имени Н. Н. Ворожцова (НИОХ) совместно с Государственным научным центром вирусологии и биотехнологии «Вектор» разработал пероральный противооспенный препарат НИОХ-14 (NIOCH-14), производное трициклодикарбоновой кислоты, не уступающий тековиримату по своей противовирусной активности в отношении ортопоксвирусов. Механизм действия НИОХ-14 не отличается от такового у «Типокса» (Tpoxx, тековиримат), поскольку молекула, будучи пролекарством, в организме метаболизируется до тековиримата (tecovirimat). [1] [2] [3] [4] [5] [6]

 

Саррацения пурпурная

Настойка из корня насекомоядного растения саррацения пурпурная (Sarracenia purpurea) успешно применялась коренными американскими племенами для лечения натуральной оспы. [1] [2] Согласно исследованию 2012 года, ботанический препарат из саррацении пурпурной представляет собой in vitro эффективный ингибитор репликации вирусов осповакцины, оспы обезьян и натуральной оспы на уровне ранней транскрипции. [3]