Коротко
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило применять «Гемлибру» (Hemlibra, эмицизумаб) для профилактического предупреждения или снижения частоты эпизодов кровотечений при гемофилии A без ингибиторов к фактору свертывания крови VIII. Изначально препарат «Рош» (Roche), одобренный в ноябре 2017 года, был дозволен только в случае наличия указанных ингибиторов.
Кроме того, регулятор расширил варианты дозирования вводимого подкожно «Гемлибры». После стартового назначения эмицизумаба по 3 мг/кг один раз в неделю на протяжении четырех недель, он может применять не только по 1,5 мг/кг один раз в неделю, но и существенно реже: по 3 мг/кг один раз в две недели или по 6 мг/кг один раз в четыре недели.
Таким образом, «Гемлибра» готовится стать новым стандартом ведения гемофилии A за последние два десятка лет. Препарат определенно получился самым удобным антигемофильным лекарственным средством, высокоэффективно справляющимся с рутинной профилактикой нежелательных кровотечений. Нет, конкурентам, по-прежнему предлагающим традиционную заместительную терапию, направленную на восполнение недостаточности фактора VIII, пока ничего не грозит ввиду равно как консервативности врачей и пациентов, так и дороговизны эмицизумаба. Однако тенденция ясна: старым способам контроля над гемофилией пора уходить в тень.
Подробности
Эмицизумаб (emicizumab), представляющий собой биспецифическое моноклональное антитело, связывается с факторами свертывания крови IXa (активированный фактор IX) и X, прокладывая между ними своего рода мост и тем самым ускоряя катализированное первым активирование последнего (теназную реакцию). По итогам запускается естественный коагуляционный каскад. В здоровом организме эту функцию берет на себя фактор VIII (FVIII), который при гемофилии A недостаточен или отсутствует. Эмицизумаб характеризуется связывающей аффинностью к FIXa и FX соответственно в 100 и 6 раз меньшей, чем активированный фактор VIII (FVIIIa), и потому лекарственное соединение не влияет на экзогенное связывание FVIII с FIXa и FX.
Молекула была придумана японской «Шугай фармасьютикал» (Chugai Pharmaceutical), в которой «Рош» принадлежит 61%, а затем доведена до готовности «Дженентек» (Genentech), входящей в состав швейцарского фармгиганта.
Поскольку гемофилия A с ингибиторами к фактору VIII, появляющимися в ходе заместительной терапии, встречается не более чем в 30% случаев заболевания, подключение пациентов без ингибиторов означает резкий рывок в спросе на «Гемлибру». Согласно прогнозам EvaluatePharma, в 2020 году продажи «Гемлибры» сравняются с таковыми у «Адвейта» (Advate, рекомбинантный фактор VIII [октоког альфа]), которым занимается «Шайр» (Shire) и который является нынешним лидером на рынке гемофилии. В 2024 году реализация «Гемлибры» подберется к 4,5 млрд долларов.
Прейскурантная стоимость «Гемлибры» в Соединенных Штатах находится в пределах 492 тыс. долларов в год (для пациентов со средним весом), что, согласно отчету экспертов Института клинико-экономической экспертизы (ICER), является экономически выгодным, но только потому, что сейчас слишком высока цена традиционного лечения гемофилии A.
Клинические испытания HAVEN 3 (NCT02847637) фазы III (многоцентровые, открытые, радомизированные) охватили 152 взрослых и подростков (12 лет и старше) с гемофилией A без ингибиторов к фактору VIII. Было проведено сравнение профилактического назначения «Гемлибры» с отсутствием профилактики кровотечений (эпизодически или терапией фактором VIII при необходимости). Участники, прежде получавшие фактор VIII при необходимости, проходили профилактику эмицизумабом один раз в неделю (n=36) или один раз в две недели (n=35) — в течение минимум 24 недель.
Результаты следующие:
- профилактика «Гемлиброй» один раз в неделю или две недели обеспечила снижением числа купированных кровотечений на 96% (95% ДИ: [92,5–98,0]; p<0,0001) или 97% (95% ДИ: [93,4–98,3]; p<0,0001) — в сравнении с отсутствием профилактики;
- у 55,6% (95% ДИ: [38,1–72,1]) и 60% (95% ДИ: [42,1–76,1]) пациентов, получавших «Гемлибру» один раз в неделю или две недели, не отмечено кровотечений — против 0% (95% ДИ: [0,0–18,5]) в контрольной группе;
- 91,7% (95% ДИ: [77,5–98,2]) и 94,3% (95% ДИ: [80,8–99,3]) пациентов, получавших «Гемлибру» один раз в неделю или две недели, столкнулись с тремя и менее купированными кровотечениями — против 5,6% (95% ДИ: [0,1–27,3]) в группе без профилактики;
- профилактическое назначение «Гемлибры» один раз в неделю или две недели результировало снижением на 95% (95% ДИ: [85,7–98,4]; p<0,0001) и 95% (95% ДИ: [85,3–98,2]; p<0,0001) купированных кровотечений в суставах-мишенях — относительно контрольной группы;
- профилактическое назначение «Гемлибры» один раз в неделю или две недели результировало снижением на 95% (95% ДИ: [90,1–97,0]; p<0,0001) и 94% (95% ДИ: [89,7–97,0]; p<0,0001) частоты всех кровотечений — относительно контрольной группы;
- профилактика «Гемлиброй» один раз в неделю продемонстрировала статистически значимое уменьшение на 68% (95% ДИ: [48,6–80,5]; p<0,0001) числа купированных кровотечений — в сравнении с прежней профилактикой фактором VIII.
Клинические исследования HAVEN 3 (NCT03020160) фазы III (многоцентровые, открытые, несравнительные) вовлекли 48 пациентов (12 лет и старше) с гемофилией A с или без ингибиторов к фактору VIII, прежде получавших либо фактор VIII, либо препараты шунтирующего действия — при необходимости или профилактически. Было изучено назначение «Гемлибры» один раз каждые четыре недели — в течение минимум 24 недель.
По итогам 56,1% (95% ДИ: [39,7–71,5]) участников не столкнулись с кровотечениями вообще, а 90,2% (95% ДИ: [76,9–97,3]) отметились тремя и менее купированными кровотечениями.
Несмотря на ряд смертельных исходов (уже семь) среди пациентов, профилактически принимавших «Гемлибру», все они напрямую не связаны с назначением эмицизумаба. Он, кстати, идет с «чернорамочным» предупреждением относительно риска тромботической микроангиопатии и тромбоэмболии на фоне применения активированного концентрата протромбинового комплекса (aPCC): например, «Фейба» (Feiba, антиингибиторный коагулянтный комплекс) авторства «Шайр».
