Коротко
- «Илай Лилли» (Eli Lilly) анонсировала успешность опорных клинических испытаний, проверивших назначение «Цирамзы» (Cyramza, рамуцирумаб) вместе с «Тарцевой» (Tarceva, эрлотиниб) в ходе первоочередного лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), опухоли которого несут мутации, активирующие рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Комбинированная терапия обеспечила статистически значимое продление выживаемости без прогрессирования (PFS) — в сравнении с применением только эрлотиниба.
- Клинические исследования RELAY (NCT02411448) фазы III (рандомизированные, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемые, многоцентровые, международные) охватили пациентов (n=449) с прежде нелеченным метастатическим НМРЛ на стадии IV, опухоли которого характеризуются мутантным EGFR за счет делеции в экзоне 19 или замещения в экзоне 21 (L858R). Первичная конечная точка была установлена улучшением показателя PFS. Среди вторичных конечных точек: безопасность, частота общего ответа (ORR), общая выживаемость (OS).
- В середине текущего года «Илай Лилли» отправит регистрационное досье на расширение спектра показаний «Цирамзы».
Подробности
Рак легкого — ведущая причина смертельных онкологических исходов: ежегодно он убивает 1,76 млн человек. Самой распространенной формой рака легкого является НМРЛ, на долю которого приходится 80–85% его случаев. Метастатический НМРЛ в настоящее время излечению не поддается: можно лишь продлить жизнь пациентов, хотя терапия осложняется развитием резистентности к таргетным препаратам.
EGFR — трансмембранный белок, относящийся к семейству рецепторных тирозинкиназ (RTK) и участвующий в процессах выживаемости (сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR) и пролиферации (RAS-RAF-MEK-ERK) клеток. В случае мутаций гена EGFR наблюдается повышенная активность этого белка, что приводит к неконтролируемому клеточному делению. Мутации EGFR — самые частые при НМРЛ: в европейской популяции они встречаются в 10% случаев, в азиатской — в 35%. При этом на долю активирующих мутаций EGFR выпадает до 10–20% и 40–60% соответственно; без оглядки на этническую принадлежность они наиболее распространены среди некурящих женщин с аденокарциномой. Более чем 90% активирующих мутаций EGFR связаны с делецией экзона 19 и замещением в экзоне 21 (L858R).
Спектр EGFR-таргетированных препаратов для лечения НМРЛ прилично широк. Так, первыми на рынок вышли «Иресса» (Iressa, гефитиниб) и «Тарцева», регуляторное одобрение на которые «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Рош» (Roche) получили в мае 2003 года и ноябре 2004-го соответственно. В июле 2013 года «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) запустила «Гилотриф»/«Гиотриф» (Gilotrif/Giotrif, афатиниб).
В ноябре 2015 года «АстраЗенека» представила «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб), призванный обходить резистентность к существующим EGFR-ингибиторам, с которой со временем сталкивается до половины пациентов и которая определена заместительной мутацией T790M в экзоне 20. Препарат очень быстро стал бестселлером: в 2018 году он сгенерировал 1,86 млрд долларов.
Примечателен «Аланбриг» (Alunbrig, бригатиниб), принадлежащий «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) двойной ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK) и EGFR, появившийся в апреле 2017 года. Во-первых, бригатиниб ингибирует исключительно активированные или мутантные формы EGFR, но никак не нативные, то есть умеет обходить резистентность ввиду расхожей мутации T790M. Во-вторых, его сочетание с моноклональными антителами против EGFR — например, «Эрбитуксом» (Erbitux, цетуксимаб) или «Вектибиксом» (Vectibix, панитумумаб), позволяет миновать резистентность к осимертинибу, развивающуюся у 40% пациентов вследствие заместительной мутации C797S в экзоне 20.
В сентябре 2018 года в насыщенные ряды EGFR-ингибиторов, применяемых в терапии НМРЛ, вступил «Визимпро» (Vizimpro, дакомитиниб) авторства «Пфайзер» (Pfizer).
Исключительно в Китае «Бетта фармасьютикалс» (Betta Pharmaceuticals) реализует «Конмана» (Conmana, икотиниб), одобренный в июне 2011 года.
Полностью человеческое моноклональное антитело рамуцирумаб (ramucirumab) является антагонистом рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2), приводящим к блокаде связывания VEGFR2 с его лигандами — VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. Ингибирование лиганд-стимулированной активации VEGFR2 результирует подавлением лиганд-индуцированной пролиферации и миграции эндотелиальных клеток в целях уменьшения кровоснабжения опухоли и сдерживания ее роста.
Сейчас «Цирамза» разрешен при следующих показаниях:
- распространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного соустья, прогрессирующая в ходе или после химиотерапии, содержащей фторпиримидин или платиновые препараты (моноприменение рамуцирумаба или совместно с паклитакселом);
- метастатический НМРЛ, прогрессирующий в ходе или после платиносодержащей химиотерапии (рамуцирумаб в сочетании с доцетакселом);
- метастатический колоректальный рак, прогрессирующий в ходе или после назначения бевацизумаба, оксалиплатина и фторпиримидина (рамуцирумаб в комбинации с режимом FOLFIRI — иринотекан, фолиниевая кислота, 5-фторурацил).
В ближайшее время «Цирамза» должен получить одобрение на терапию второй линии гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с высоким уровнем альфа-фетопротеина (AFP).
Коммерческая отдача «Цирамзы» в сочетанном с «Тарцевой» первоочередном лечении EGFR-мутантного НМРЛ возможна лишь в том случае, если будут показаны не худшие результаты, нежели продемонстрированные «Тагриссо», который, назначаясь в рамках терапии первой линии, определил PFS на уровне 18,9 месяца. Согласно прогнозам EvaluatePharma, продажи «Цирамзы» выйдут за пределы 1 млрд долларов к 2024 году, причем на долю НМРЛ придется не более четверти этой суммы.
