«Ксоспата» и продление жизни при остром миелолейкозе

Коротко

• Японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) уведомила, что «Ксоспата» (Xospata, гилтеритиниб), проверенный в лечении взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (AML) с мутацией FLT3, существенно продлевает жизнь, если сравнивать со стандартной резервной химиотерапией.

• В ноябре 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ускоренном порядке одобрило «Ксоспату» для указанного показания. Регулятор исходил из частоты полного ответа (CR) или частоты полного ответа с частичным гематологическим восстановлением (CRh), зафиксированной в пределах 21%.

• Да, существующие тирозинкиназные ингибиторы (TKI) вроде «Райдапта» (Rydapt, мидостаурин), «Нексавара» (Nexavar, сорафениб) и лестауртиниба (lestaurtinib) действительно улучшают клинические исходы при остром миелолейкозе, однако их фармакологические свойства оставляют желать лучшего. Гилтеритиниб (gilteritinib), являющийся низкотоксичным, но высокоэффективным низкомолекулярным ингибитором различных рецепторных тирозинкиназ, в том числе AXL и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), не только увеличивает шансы у рецидивирующих или рефрактерных пациентов на прохождение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но и способствует возможности стабилизации заболевания к моменту этой процедуры.

Подробности

Клинические исследования ADMIRAL (NCT02421939) фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые) охватили пациентов (n=371) с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом, характеризующимся наличием мутаций FLT3 в костном мозге или цельной крови. Участники не отвечали на первоочередное лечение заболевания или столкнулись с его рецидивом.

Назначение гилтеритиниба определило медиану общей выживаемости (OS) на уровне 9,3 месяца, тогда как химиопрепараты вывели ее к 5,6 месяца. Таким образом, удалось на 36% снизить риск смертельного исхода (отношение рисков [HR] 0,637 [95% ДИ: 0,490–0,830]; p=0,007). Выживаемость на протяжении одного года составила 37,1% — против 16,7% в контрольной группе.

Кроме того, с момента регуляторного одобрения существенно подросли частоты CR и CRh: с 11,6% и 9,4% до 34% и 15% соответственно.

Шансы на прохождение аллогенной гемопоэтической трансплантации стволовых клеток составили 26% после лечения гилтеритинибом — против 15% при применении резервной химиотерапии.

«Астеллас» продолжает проверять безопасность и эффективность гилтеритиниба в клинических испытаниях фазы III, в том числе в качестве поддерживающей терапии при первой полной ремиссии после индукционной/консолидирующей химиотерапии или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также как первоочередное лечение (в комбинации с азацитидином).

Благодаря тому, что FLT3-мутации наиболее распространены при остром миелолейкозе (приблизительно 30% его случаев), прогнозы экспертов EvaluatePharma по спросу на «Ксоспату» приличны: к 2024 году препарат должен выйти на уровень 538 млн долларов продаж.

Тем временем японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo) дожидается регуляторного вердикта на счет своего FLT3-ингибитора квизартиниба (quizartinib), а «Аллоджен терапьютикс» (Allogene Therapeutics) разрабатывает ALLO-819 — аллогенную CAR-T-терапию против FLT3.

Острый миелоидный лейкоз по-прежнему остается весьма непростым для ведения онкогематологическим заболеванием. Так, от 40% до 70% пациентов сталкиваются с рецидивом вслед за ремиссией, вызванной индукционной химиотерапией, и до 40% больных оказываются рефрактерными к индукционной химиотерапии, то есть вообще не отвечают на нее. Между тем в последние годы фармотрасль неплохо продвинулась вперед — благодаря идентификации соответствующих онкодрайверных генетических маркеров.

Изрядная гетерогенность острого миелолейкоза с точки зрения патофизиологических мутаций заставляет рассматривать заболевание как группу из фактически отдельных онкологических состояний. Данный подход нашел оптимальное решение в виде того, что за последние пару лет арсенал борьбы с острым миелолейкозом пополнился приличным числом новых лекарственных препаратов, нацеленных на специфические субпопуляции пациентов:

• В ноябре 2018 года «Пфайзер» (Pfizer) выпустила «Даурисмо» (Daurismo, гласдегиб), ингибитор участвующего в сигнальном пути Hedgehog белка Smoothened, для терапии (в сочетании с низкодозовым цитарабином) прежде нелеченного острого миелоидного лейкоза у взрослых пациентов в возрасте 75 лет и старше или в случае невозможности прохождения ими интенсивной индукционной химиотерапии из-за наличия сопутствующих заболеваний.

• Тогда же «Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс), избирательный ингибитор белка BCL-2, за которым стоят «Рош» (Roche) и «ЭббВи» (AbbVie), подключил первоочередную терапию (в комбинации с азацитидином, децитабином или низкодозовым цитарабином) еще нелеченного острого миелоидного лейкоза у пациентов в возрасте 75 лет и старше или тех, кому ввиду сопутствующих заболеваний противопоказана интенсивная индукционная химиотерапия.

• В июле 2018 года «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals) предложила «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб), ингибитор фермента изоцитратдегидрогеназа-1 (IDH1), для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с чувствительной к лекарству мутацией IDH1.

• В августе 2017 года появился «Виксеос» (Vyxeos) авторства «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals) — наноразмерная липосомальная рецептура смеси химиотерапевтических даунорубицина и цитарабина, — ориентированный на пациентов с вновь поставленным диагнозом острого миелоидного лейкоза по причине терапии (t-AML) или острого миелоидного лейкоза с миелодиспластическими изменениями (AML-MRC).

• Тогда же «Аджиос» и «Селджен» (Celgene) подготовили «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб), ингибитор фермента изоцитратдегидрогеназа-2 (IDH2), для терапии взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией IDH2.

• В сентябре 2017 года на рынок вновь вышел «Милотарг» (Mylotarg, гемтузумаб озогамицин) — конъюгат моноклонального антитела разработки «Пфайзер», несущий цитотоксический калихеамицин и таргетированный на CD33-положительный острый миелоидный лейкоз, впервые диагностированный (у взрослых) либо же рецидивирующий или рефрактерный (у взрослых и детей от двух лет).

• В апреле 2017 года был одобрен «Райдапт» (Rydapt, мидостаурин), за которым стоит «Новартис» (Novartis) и который, применяясь со стандартными химиопрепаратами (индукционными цитарабином и даунорубицином и консолидирующим цитарабином), направлен на острый миелоидный лейкоз у прежде нелечившихся взрослых пациентов с FLT3-мутацией.