«Амджен» (Amgen) раскрыла результаты пятилетней общей выживаемости среди пациентов, принявших участие в клинических испытаниях BLAST (NCT01207388) фазы II (нерандомизированных, открытых, несравнительных, многоцентровых), в которых «Блинцито» (Blincyto, блинатумомаб) проверялся в терапии острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников В-лимфоцитов (B-ALL) после первой или второй полной ремиссии с минимально остаточной болезнью (MRD).
Под MRD понимается наличие раковых клеток в костном мозге, которые всё еще можно обнаружить высокочувствительными методами (по крайней мере одна бластная клетка на 10 тыс. здоровых), — без оглядки на то, что пациент вышел к полной ремиссии, подтвержденной стандартной оценкой. Пятилетняя выживаемость среди MRD-отрицательных пациентов составляет 75%, тогда как при MRD-положительном статусе она сокращается до 33%. Опять же наличие минимально остаточной болезни у пациентов педиатрического возраста ассоциировано с 15-кратным риском рецидива. Именно потому важно появление новых способов ведения острого лимфолейкоза, устраняющее даже незначительное наличие MRD, дабы максимально продлить период ремиссии.
В марте 2018 года «Блинцито» был условно одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для терапии B-ALL после первой или второй полной ремиссии с показателем MRD, равным или большим чем 0,1%. Регуляторный вердикт отталкивался от данных, собранных как раз в клинических исследованиях BLAST, включивших взрослых пациентов с B-ALL, получивших не менее трех циклов интенсивной химиотерапии и вышедших к полной гематологической ремиссии (<5% бластных клеток в костном мозге, абсолютное число нейтрофилов >1×109/л, тромбоцитов >100×109/л), но с наличием MRD на уровне ≥ 0,1%, выявленным в ходе анализа с минимальной чувствительностью 0,01%. Блинатумомабу удалось перевести большинство больных (81%) в MRD-отрицательный статус после одного курса терапии. Медиана гематологической безрецидивной выживаемости (RFS) составила 22,3 месяцев.
Что касается долгосрочных наблюдений за пациентам (n=116) с MRD, получившими «Блинцито», общая выживаемость (OS) была оценена для больных (n=110) с B-ALL без филадельфийской хромосомы и < 5% бластных клеток (до назначения препарата), включая тех (n=74), кто прошел процедуру аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на фоне полной ремиссии (CCR) после курса блинатумомаба.
Наблюдения на протяжении медианных 59,8 месяца установили медиану OS в пределах 36,5 месяца (95% ДИ: 22 месяца — NE). При этом исходы среди прошедших трансплантацию и не прошедших ее получились следующими: оставались в живых без рецидива 40,5% против 19,4%, столкнулись с рецидивом 23,0% против 72,2%, скончались без рецидива 36,5% против 8,3%.
Для оказавшихся с MRD-отрицательным статусом (n=84) медиана OS не достигнута (95% ДИ: 29,5 месяца — NE), тогда как для сохранивших MRD-положительный статус (n=24) она составила 14,4 месяца (95% ДИ: 3,8–32,3).
Прогнозируемая пятилетняя общая выживаемость вышла к 43% среди всей популяции и 50% среди тех, у кого не обнаружена минимально остаточной болезнь.
Среди прошедших трансплантацию медиана OS после этой процедуры не установлена (95% ДИ: 25,7 месяца — NE) среди MRD-отрицательных пациентов (n=61) и зафиксировалась на 16,5 месяца (95% ДИ: 1,1–NE) среди MRD-положительных (n=10). Для больных после первого полного ответа (CR1) медиана OS не достигнута (95% ДИ: 29,5 месяца — NE) среди MRD-отрицательных пациентов (n=60) и получилась равной 10,6 месяца (95% ДИ: 2,7–39,7) среди MRD-положительных (n=13).
Блинатумомаб (blinatumomab) — биспецифическое моноклональное антитело, активирующее эндогенные T-клетки путем связывания CD3-антигена, экспрессирующего на T-клеточном рецепторном комплексе (TCR), с CD19-антигеном, экспрессирующим на здоровых и злокачественных клетках B-лимфоцитарного происхождения. Блинатумомаб опосредует формирование контакта между T-клеткой и опухолевой клеткой, усиливает регуляцию молекул клеточной адгезии, синтез цитолитических протеинов, выброс воспалительных цитокинов и пролиферацию T-клеток, что приводит к перенаправленному лизису CD19+ клеток.
Блинатумомаб — единственный коммерциализированный представитель привлекающих T-клетки биспецифических активаторов (BiTE).
«Блинцито» дебютировал в декабре 2014 года, добившись разрешения в лечении рецидивирующего или рефрактерного B-ALL без филадельфийской хромосомы (Ph−), затем были добавлены пациенты педиатрического возраста, а далее спектр назначений пополнился указанным заболеванием с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+). Таким образом, были охвачены все пациенты с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом из клеток-предшественников В-лимфоцитов.
И всё же спрос на «Блинцито» весьма посредственный: в 2016-м препарат заработал 115 млн долларов, в 2017-м принес 175 млн долларов, а в 2018-м сгенерировал 230 млн долларов.
Фармотрасли удалось коммерциализировать считанные лекарственные препараты на основе биспецифических моноклональных антител. Так, начало было положено, когда в апреле 2009 года был разрешен «Ремоваб» (Removab, катумаксомаб), связывающий CD3 и EpCAM и разработанный немецкими «Трион фарма» (Trion Pharma) и «Фрезениус» (Fresenius) для интраперитонеального лечения злокачественного асцита у пациентов с EpCAM-положительной карциномой. Позже катумаксомаб самоустранился из продажи по причине коммерческого провала.
«Рош» (Roche) настойчиво продвигает одобренный в ноябре 2017 года «Гемлибра» (Hemlibra, эмицизумаб), связывающий факторы свертывания крови IXa и X и предназначенный для профилактического предупреждения эпизодов кровотечений при гемофилии A, причем вне зависимости от наличия либо отсутствия ингибиторов к фактору свертывания крови VIII.
Несмотря на то что на отраслевом конвейере находится свыше восьми десятков биспецифических антител, до клинических испытаний фазы III удалось добраться пока лишь фарицимабу (faricimab, RG7716, RO6867461), связывающему фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) и ангиопоэтин-2 (Ang2): «Рош» ориентирует его на лечение диабетического макулярного отека и влажной возрастной макулодистрофии.
