Коротко
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на применение «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) в терапии высокорискового рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой с карциномой in situ (CIS) с папиллярным новообразованием или без такового, не реагирующего на назначение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ), — у пациентов, не подходящих для цистэктомии или отказавшихся от нее.
Рак мочевого пузыря входит в первую десятку самых распространенных онкологических заболеваний: в мире в 2018 году было поставлено почти 550 тыс. его диагнозов. Патология, которая в 90% случаев представлена уротелиальной карциномой и которой чаще всего страдают мужчины старше 55 лет, классифицируется на немышечно-инвазивный (три четверти диагнозов) и мышечно-инвазивный рак — в зависимости от глубины его прорастания. Приблизительно 30% пациентов не отвечают на БЦЖ и свыше 50%, вначале отреагировавших на нее, впоследствии сталкиваются с рецидивом и прогрессированием заболевания. «Китруда» повысит шансы обойтись без радикального удаления мочевого пузыря — сложной и кардинальным образом изменяющей жизнь хирургической процедуры.
Ранее «Китруда» был допущен для лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы при двух особенностях. Во-первых, либо при положительной опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 10) в случае неприменимости цисплатинсодержащей химиотерапии, либо вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1 при непригодности к любой платиносодержащей химиотерапии. Во-вторых, если заболевание прогрессирует либо в ходе или после платиносодержащей химиотерапии, либо в течение 12 месяцев неоадъювантного или адъювантного назначения последней.
Нынешнее расширение списка показаний «Китруды», который при данном онкозаболевании не только стал первым за минувшие 20 лет новым лекарственным средством, но и первым среди блокаторов PD-(L)1 добился регуляторного разрешения, усилит спрос на этот самый коммерчески успешный в фармотрасли иммуноонкологический препарат. В текущем 2020 году пембролизумаб наконец-то перешагнет отметку в 10 млрд долларов ежегодных продаж, а к 2024-му объемы реализации могут превысить 20 млрд долларов.
Подробности
Положительный регуляторный вердикт вынесен по результатам клинических испытаний KEYNOTE-057 (NCT02625961) фазы II (нерандомизированных, открытых, многоцентровых, международных), охвативших взрослых пациентов (n=96) с гистологически подтвержденным диагнозом высокорисковой (опухоль T1, высокозлокачественная опухоль Ta и/или карцинома in situ [CIS]) переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (NMIBC). Среди критериев участия в исследованиях: полностью трансуретрально резецированное заболевание (при CIS возможно остаточное заболевание), отсутствие ответа на адекватную внутрипузырную терапию БЦЖ, невозможность или отказ от радикальной цистэктомии.
Исходные характеристики пациентов: медианный возраст 73 года (44–92), CIS с T1 (у 13% человек), CIS с высокозлокачественной Ta (25%), CIS (63%), изначальный высокорисковый статус заболевания был персистирующим у 27% пациентов и рецидивирующим у 73%, медианное число предшествующих внутрипузырных назначений БЦЖ — 12.
В ходе наблюдений в течение медианных 28 месяцев (4,6–40,5) применение пембролизумаба вывело полный ответ (CR) на уровень 41,2% (95% ДИ: 31–51). Под таковым понимались отрицательные результаты цистоскопии (по возможности с биоптатами), цитологии мочи и КТ-урографии. Среди респондентов (n=39) длительность ответа (DoR) составила медианных 16,2 месяца (0,0+ — 30,4+), притом что у 46% пациентов (n=18) ответ на лечение продолжался 12 месяцев и дольше.
«Мерк и Ко» тестирует комбинацию из пембролизумаба и БЦЖ в рамках клинических испытаний KEYNOTE-676 (NCT03711032) фазы III среди пациентов, столкнувшихся с персистированием или рецидивом заболевания после индукционного назначения БЦЖ.
Конкурирующие блокаторы PD-(L)1, включая «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), также занимаются проверкой собственной применимости в терапии рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой — как в виде мононазначения, так и в сочетании с другими препаратами.
Тем временем «Ферджин» (FerGene), за которой стоит швейцарская «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals), успешно завершила регистрационные клинические испытания генной терапии высокорискового NMIBC, не поддающегося контролю при помощи БЦЖ. Экспериментальный надофараген фираденовек (nadofaragene firadenovec), несущий ген интерферона альфа-2b (IFNα-2b) человека, обеспечил сходные с «Китрудой» результаты лечения, причем с меньшим числом побочных реакций.
Определенную результативность продемонстрировал почти готовый «Вициниум» (Vicinium, опортузумаб монатокс) авторства «Илевен байотерапьютикс» (Eleven Biotherapeutics). Опортузумаб монатокс (oportuzumab monatox) — иммунотоксин, состоящий из гуманизированного одноцепочечного вариабельного фрагмента моноклонального антитела против молекулы клеточной адгезии эпителия (EpCAM), конъюгированного с усеченной формой экзотоксина A синегнойной палочки.
В декабре 2018 года японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics) представили «Падцев» (Padcev, энфортумаб ведотин) — новый препарат для терапии взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, у которых более не осталось вариантов лечения после прохождения терапии блокаторами PD-(L)1 и платиносодержащими химиопрепаратами при неоадъювантном/адъювантном, местнораспространенном или метастатическом показании.
В апреле 2019 года «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) выпустила «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) — первый таргетный препарат для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая характеризуется чувствительными к лекарственному соединению генетическими альтерациями FGFR3 или FGFR2 и которая прогрессирует во время или после хотя бы одного курса платиносодержащей химиотерапии, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной.
