«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

«Линпарза»: первое таргетное лечение рака поджелудочной железы

Олапариб уверенно сдержал прогрессирование метастатической аденокарциномы поджелудочной железы.

Коротко

  • «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) добились разрешения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на применение «Линпарзы» (Lynparza, олапариб) в качестве поддерживающей терапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы у взрослых пациентов, которая характеризуется наличием вредной (или предположительно вредной) генеративной мутации генов BRCA и которая не прогрессировала как минимум 16 недель после первоочередной платиносодержащей химиотерапии.
  • Олапариб (olaparib) является ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), включая PARP1, PARP2 и PARP3, — ферментов, необходимых для репарации одноцепочечных разрывов цепи ДНК. Механизм действия олапариба укладывается в концепцию синтетической летальности, когда одновременная инактивация двух генов-партнеров, один из которых уже находится в статусе недостаточной экспрессии (по причине мутаций), приводит к смерти раковых клеток. Если упрощенно, в клетках есть множество генов, отвечающих за репарацию двухцепочечных разрывов ДНК, но в случае, когда искомые гены, например BRCA1 или BRCA2, уже мутировали, нет возможности организовать процесс репарации посредством стандартной гомологичной рекомбинации (HR). В итоге, во-первых, восстановление протекает альтернативными путями, включая микрогомологичное соединение концов (MMEJ) и негомологичное соединение концов (NHEJ), и, во-вторых, клетки остаются в полной зависимости от системы репарации одноцепочечных разрывов ДНК. Поскольку последняя регулируется ферментами семейства PARP, отвечающими за эксцизионную репарацию оснований (BER), имеет смысл заблокировать их активность. Всё это сопровождается появлением большого количества ошибок, увеличивающих геномную нестабильность, которая, достигая критического уровня, приводит к гибели опухолевых клеток.
  • Расширение списка показаний «Линпарзы», уже одобренного в терапии рака яичников и молочной железы, ознаменовало собой тройку фармдостижений в стезе рака поджелудочной железы. Во-первых, олапариб стал первым лекарственным средством, заручившимся положительным регуляторным вердиктом для этого онкопоказания на базе продления выживаемости без прогрессирования (PFS), а не общей выживаемости (OS). Во-вторых, олапариб — первый PARP-ингибитор, нацеленный против рака поджелудочной железы. В-третьих, олапариб — первое таргетное лечение данного заболевания, ориентирующееся на популяцию пациентов с определенными молекулярными биомаркерами.

Подробности

BRCA-мутантный рак поджелудочной железы встречается весьма редко (4–7% случаев среди всех диагнозов этой онкопатологии), но мутации связанных с BRCA генов, таких как PALB2, ATM или CHEK2, отмечаются чаще (приблизительно в 17% случаев). Указанные мутации приводят к нарушению гомологичной рекомбинации, что, как было сказано выше, играет на руку ингибированию PARP.

Абсолютно любые успехи в разработке альтернативных вариантов лечения рака поджелудочной железы, которое вот уже как два десятка лет стагнирует, должны восприниматься с оптимизмом, учитывая решительно плохие прогнозы при этом онкозаболевании. Поскольку на ранних стадиях симптомы зачастую отсутствуют, в 80% случаев рак поджелудочной железы впервые обнаруживается в уже метастазирующем состоянии, ограничивающем выживаемость до считанных месяцев, притом что пятилетняя выживаемость не превышает 3%. Предлагаемые подходы, такие как хирургическое вмешательство (подходят лишь 10–20% пациентов), химиотерапия и лучевая терапия, почти не сдерживают рецидив рака поджелудочной железы.

Регуляторный вердикт вынесен по результатам клинических исследований POLO (NCT02184195) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые охватили взрослых пациентов (n=154) с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с генеративной (наследственной) мутацией гена BRCA1 или BRCA2 (gBRCAm), являющейся вредной или предположительно вредной. Заболевание участников не должно было прогрессировать хотя бы 16 недель после прохождения платиносодержащей химиотерапии первой линии по метастатическому показанию.

Исходные характеристики испытуемых: медиана возраста — 57 лет (36–84), медиана времени от момента начала первоочередной платиносодержащей химиотерапии до рандомизации — 5,8 месяца (3,4–33,4), 75% пациентов прошли химиотерапию по схеме FOLFIRINOX с медианным числом 9 циклов (4–61), 8% — FOLFOX или XELOX, 4% — GEMOX, 3% получили гемцитабин с цисплатином, у 49% участников зафиксирован полный или частичный ответ на применение химиопрепаратов.

Назначение олапариба в качестве поддерживающей терапии привело к статистически и клинически значимому продлению выживаемости без прогрессирования (PFS): медиана этого показателя почти удвоилась, зафиксировавшись на уровне 7,4 месяца против 3,8 месяца в контрольной группе. «Линпарзе» удалось снизить риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 47% (отношение рисков [HR] 0,53 [95% ДИ: 0,35–0,82]; p=0,0035). В группе олапариба вдвое большее число пациентов оставались в беспрогрессивном статусе на протяжении одного года (33,7% против 14,5%) и двух лет (22,1% против 9,6%).

«Линпарза»: первое таргетное лечение рака поджелудочной железыЧастота общего ответа (ORR) среди получавших олапариб вышла к 23,1% против 11,5%, причем два пациента в группе «Линпарзы» показали полный ответ (CR). Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 24,9 месяца против 3,7 месяца.

«Линпарза»: первое таргетное лечение рака поджелудочной железыПромежуточные данные по общей выживаемости (OS) таковы, что у олапариба вряд ли получится ее продлить. Во всяком случае, 46-процентная готовность собранных данных говорит об отсутствии расхождений по OS между олапарибом и плацебо: медианных 18,9 месяца против 18,1 месяца (HR 0,91 [95% ДИ: 0,56–1,46]; p=0,68).

«Линпарза»: первое таргетное лечение рака поджелудочной железыМнение консультативного комитета при FDA в пользу одобрения «Линпарзы» оказалось неоднозначным, распределившись 7 голосами за и 5 против. Эксперты выказали определенное недоверие к дизайну клинических испытаний, которые вовлекли относительно небольшое число пациентов, характеризовались дисбалансом прогностических факторов в группах препарата и плацебо, столкнулись с ограничениями КТ- и МРТ-технологий визуализации для точного измерения местнорегиональных опухолей. Опять же, терапевтический эффект олапариба транслировался в улучшение показателя PFS, но не OS, притом что его назначение отметилось явным ростом тяжелых и жизнеугрожающих побочных реакций: 39% пациентов против 23% в контрольной группе.

Следует понимать, что PFS-кривые Каплана — Мейера начали расходиться только после того, как приблизительно 53% пациентов столкнулись с PFS-событием либо были отцензурированы, и, согласно дополнительному анализу чувствительности по методу ограниченного среднего времени выживания (RMST), оценочное различие показателей PFS между группами олапариба и плацебо укладывается в диапазон от 2,6 месяца (95% ДИ: 0,9–4,3) до 3,1 месяца (95% ДИ: 1,0–5,2). Более того, согласно проведенным 10 тыс. усиленным итерациям данных по основному непараметрическому бутстрэп-анализу, оценочное медианное различие показателей PFS составило 3,2 месяца (95% ДИ: 0,3–7,3), и нижний предел доверительного интервала свидетельствует о том, что реальная разница в клинических исходах, предоставляемая «Линпарзой», может не превышать 0,3 месяца, или 9 дней.

Тем временем тройка конкурирующих с «Линпарзой» ингибиторов PARP — «Рубрака» (Rubraca, рукапариб), «Заджула» (Zejula, нирапариб) и «Талзена» (Talzenna, талазопариб), за которыми стоят «Кловис онколоджи» (Clovis Oncology), «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «Пфайзер» (Pfizer), а также экспериментальный велипариб (veliparib) авторства «ЭббВи» (AbbVie) — тестируются в клинических испытаниях фазы II в задаче противодействия раку поджелудочной железы.

«Линпарза», будучи первым коммерциализированным PARP-ингибитором, назначается в ходе лечения рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины: BRCA-мутантного — для поддерживающей терапии после ответа на первоочередную платиносодержащую химиотерапию или для терапии после минимум трех курсов предшествовавшего лечения; вне зависимости от BRCA-статуса — для поддерживающей терапии при рецидивирующем заболевании после ответа на платиносодержащую химиотерапию. «Линпарза» также применяется против метастатического HER2-отрицательного BRCA-мутантного рака молочной железы, уже прошедшего химиотерапию.

За первых девять месяцев 2019-го «Линпарза» принес 847 млн долларов, намереваясь закрыть год на позиции бестселлера.

Олапариб продолжает проходить масштабную клиническую проверку в попытках охватить пациентов с раком яичников на более ранних стадиях лечения, а также подключить другие онкологические показания, включая рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ).

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ