Novo Nordisk очень хочет помочь всем толстякам мира

«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) со всей ясностью осознаёт, что для роста бизнеса ей необходимо выйти за пределы сахарного диабета, на лечении которого она почти полностью сосредоточена. Перспективной видится фармакотерапия ожирения, поскольку эта проблема, во-первых, тесно связана с вопросами ведения диабета и, во-вторых, обрела статус общемировой значимости.

Считается, что избыточном весом страдает свыше 1,9 млрд взрослых людей на Земле, из них 650 млн человек находятся в статусе ожирения. Тучность связана с развитием почти двух сотен осложнений, включая сердечно-сосудистые заболевания, гипертонию, сахарный диабет 2-го типа, инсульт, остеоартроз, подагру, болезни желчного пузыря и некоторые формы рака. Как прогнозируется к 2025 году диагноз ожирения будет ставиться 1 млрд людей на планете, а расходы, связанные с терапией сопутствующих осложнений, лягут на систему здравоохранения непомерной ношей в размере 1,2 трлн долларов.

Несмотря на стремительно растущее бремя проблемы ожирения, этот сектор совсем не прост, чтобы в него ворваться с полпинка. Фармкомпании пробовали продвигать соответствующие препараты, но они буквально с треском провалились: большинство медикаментов не особо эффективны, демонстрируя снижение веса в пределах ну максимум 10%, притом что лечению сопутствуют неприятные побочные реакции. Опять же многие врачи отказываются прописывать препараты для похудения, предпочитая убеждать пациентов заниматься ожирением посредством соблюдения диеты и усиленной физической нагрузки. Согласно оценкам IQVIA, лишь 2% людей из 650 млн страдающих ожирением обращаются к его медикаментозному лечению.

Рекомендуем ознакомиться с материалом «Великая проблема ожирения», в котором «Мосмедпрепараты» подробно раскрывали вопрос с отсутствием на рынке эффективных и безопасных лекарств для похудения.

Как только кому-либо из фармпроизводителей удастся решить сложнейшую задачу эффективной терапии избыточного веса и ожирения при помощи исключительно лекарственных средств, не требующих сопутствующих диет и физических упражнений, — дождь из десятков и сотен миллиардов долларов обеспечен. Существующие одобренные медикаменты, в том числе «Саксенду» (Saxenda, лираглутид), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) авторства самой «Ново Нордиск», способствующие снижению массы тела, вряд ли можно назвать действенными. Они требуют длительного применения, а их терапевтическая результативность достаточно скромна. Именно поэтому продажи относительно невелики.

В целом нынешним препаратам по силам сбросить вес в пределах 5–10% от исходного за целый год приема. Бариатрическая хирургия, как самая действенная, позволяет похудеть не менее чем на 30–40%, причем стройность новой фигуры сохраняется продолжительное время (до 10 лет). Увы, такой подход слишком радикальный, чтобы рекомендовать его всем без исключения, да и подходит по показаниям далеко не каждому. Как уверена «Ново Нордиск», наступило время создания лекарственных средств, которым по силам обеспечить сравнимую с бариатрией эффективность. И для этого следует решить две фармакологические задачи: снизить аппетит и повысить расход энергии.

В декабре 2017 года «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) получила разрешение на «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) — агонист рецептора GLP-1, применяемый для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Новинка получилась достойной. Во-первых, инъекционный «Оземпик» подкожно вводится один раз в неделю. Во-вторых, он оказался эффективнее по всем метаболическим параметрам, чем набирающий популярность с невероятной скоростью GLP-1-агонист «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), продвигаемый «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim).

В 2020 году будут готовы результаты масштабной клинической программы STEP фазы IIIa, проверяющей «Оземпик» в терапии избыточного веса и ожирения. Пациенты на фоне диеты и физических упражнений еженедельно получают повышенную дозу семаглутида: 2,4 мг против максимум 1 мг, ориентированных на ведение сахарного диабета 2-го типа. Как ожидается, этот агонист рецептора GLP-1 отметится 15-процентным сбросом массы тела — до впечатляющих результатов бариатрической хирургии далеко.

Тем временем готовится провернуть настоящую революцию в терапии сахарного диабета 2-го типа семаглутид (semaglutide) в пероральной рецептуре. Однако о прорывной терапии ожирения говорить, увы, не приходится.

По мнению датской фармкомпании, решающее значение имеет сочетанная терапия, когда комбинация из нескольких лекарственных соединений одновременно и синергетически действует на разные метаболические пути. Так, если к семаглутиду добавить AM833, аналог амилина, получится коктейль, способный уменьшить вес как минимум на 25%: за счет мощного анорексигенного эффекта, проявляющегося в снижении аппетита. Программа находится в самом пути разработки, и еще даже не понятно, когда она вступит в клинические испытания фазы II.

Молекулу AM833 приходится совершенствовать, чтобы избавиться от побочных реакций — главным образом, тошноты. С таковой сталкиваются принимающие противодиабетический прамлидин (pramlintide), препарат этого же класса. Поскольку семаглутиду аналогично сопутствуют отрицательные явления тошноты и рвоты, весьма важно снизить их масштаб до приемлемого уровня.

«Ново Нордиск» также рассматривает проблему лечения ожирения с позиций увеличения расхода энергии. Фармотрасль уже пробовала себя в этом направлении: комбинация из фенфлурамина (fenfluramine) и фентермина (phentermine), в обиходе известная как «фен-фен» (fen-phen),демонстрировала приличную результативность (молекулы относятся к амфетаминовым производным), но по итогам фенфлурамин был изъят из оборота по причине сердечно-сосудистой токсичности, приводившей к летальным случаям легочной гипертензии и заболеваний клапанов сердца. Проблема обошлась «Уайет» (Wyeth) в два десятка миллиарда долларов выплат пострадавшим.

«Ново Нордиск» успехов пока не добилась: в августе 2018 года пришлось остановить два проекта, нацеленных на ускорение метаболизма. Под нож пошли NN9499, аналог фактора роста фибробластов (FGF21), и NN9030 (G530L), аналог глюкагона. Нет, претензий к профилю безопасности прототипных препаратов не возникло. Причина оказалась куда более прозаичной: по мере увеличения расхода энергии пациенты начали есть еще больше.

Впрочем, определенное будущее у NN9499 всё же имеется, поскольку он может заявить о себе в терапии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) — еще одной проблемы мирового уровня. Схожий BMS-986036, разрабатываемый «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) пегилированный аналог FGF21, в клинических испытаниях MB130-045 (NCT02413372) фазы II продемонстрировал явное сжигание жира в печени у пациентов с НАСГ.

Затея с увеличением энергопотребления, похоже, воплотится, если реализовывать ее, добавляя подавляющие аппетит молекулы. «Ново Нордиск» проверяет равно как NN9277 (1177), двойной агонист рецептора глюкагона (GCG) и рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), так и NN9423 (1706), полный тройной агонист рецепторов GCG, GLP-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP).

Но и конкуренты не дремлют. Так, «Санофи» (Sanofi) занимается SAR425899, коагонистом рецепторов GCG и GLP-1, который вскоре должен перейти к клиническим испытаниям фазы III, и SAR438335, коагонистом рецепторов GLP-1 и GIP, проходящим клинические исследования фазы I. На доклиническом этапе находится SAR441255, тройной агонист рецепторов GCG, GLP-1 и GIP. Совместно с корейской «Ханми фармасьютикал» (Hanmi Pharmaceutical) завершается разработка SAR439977 (HM11260C, эфпегленатид [efpeglenatide], лангленатид [langlenatide]) — инновационного агониста рецептора GLP-1, который, благодаря своему пролонгированному действию, можно будет вводить всего лишь раз в месяц.

Тирзепатид (tirzepatide, LY3298176), двойной агонист рецепторов GLP-1 и GIP, изучаемый «Илай Лилли», засвидетельствовал обнадеживающие результаты в клинических испытаниях NCT03131687 фазы II среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: после 26 недель терапии вес тела в среднем уменьшился на 11 кг. Кроме того, тестируются DACRA-042 и DACRA-089 — двойные агонисты рецепторов амилина и кальцитонина (DACRA).

«Ново Нордиск» тщательно отслеживает последние научные открытия, которые могли бы помочь решить проблему ожирения. Так, например, если смотреть в отдаленное будущее, большие надежды возлагаются на фактор роста и дифференцировки 15 (GDF15). Назначение GDF15 мышам обеспечило существенное снижение потребление пищи и уменьшение массы тела, а сверхэкспрессия GDF15 результировала устойчивостью к развитию ожирения и инсулинорезистентности. Корреляция между высоким уровнем GDF15 в плазме и потерей массы тела у пациентов с распространенным раком и сниженным индексом массы тела (ИМТ), свидетельствует о регуляционной роли GDF15 в отношении веса у людей.

Попутно «Ново Нордиск» раздумывает о способах, как поменять ту «точку отсчета», от которой организм отталкивается, когда принимает решение о нормальном для себя весе. Такая «точка» для каждого человека строго индивидуальна, вот почему некоторым настолько затруднительно удерживать массу тела на желаемом уровне. Подобное лечение, возможно, станет прорывной фармакотерапией избыточного веса и ожирения, но до его появления пройдет, есть мнение, не менее 20 лет.

К слову, научные изыскания в области терапии ожирения нельзя назвать лишенными новых открытий. Навскидку среди находящихся в зачаточном состоянии, но любопытных достижений за минувших полгода:

• Амплификация активности генов целенаправленного гомолога 1 (SIM1) или рецептора меланокортина 4 (MC4R) путем технологии генного редактирования CRISPRa предотвратила ожирение у склонных к ним мышей. Известно, что мутация любого из этих генов, приводящая к потере функциональности одной из копий, выливается в тяжелую форму ожирения (гиперфагическую), поскольку они критически важны в задаче регуляции чувства голода и насыщения.

• Отключение гена регулятора кальциневрина 1 (RCAN1) позволило мышам, продолжавшим получать питание с высоким содержанием жира, не набирать вес. Блокирование RCAN1 усиливает трансформацию нездорового белого жира в сжигающий калории бурый жир — сообразно механизму увеличения не связанного с ознобом термогенеза (NST), когда калории тратятся на тепло вместо их накопления в белой жировой ткани.

• В кишечной микробиоте — комплексном сообществе населяющих желудочно-кишечный тракт человека микроорганизмов — обнаружены бактерии, располагающие биологическими часами, ход которых установлен в соответствии с нормальным суточным циклом. Любое нарушение циркадного ритма (например, ввиду генетической модификации или джетлага из-за смены часовых поясов) приводит к изменению ритма микробиоты. Это запускает каскад эффектов, делающих человека более восприимчивым к ожирению и нарушению толерантности к глюкозе. Новая терапевтическая концепция предлагает не вмешиваться в саму микробиоту (пребиотиками или пробиотиками), но модулировать кишечные метаболиты, что окажет прямой эффект на метаболизм организма (так называемыми постбиотиками).

• Установлено, что кишечный гормон секретин, вырабатывающийся во время еды, служит несимпатическим активатором бурой жировой ткани, что опосредует прандиальный термогенез и по итогам вызывает чувство насыщения. Доказано наличие неканонической оси «кишечник — секретин — бурая жировая ткань — головной мозг». Предложено пересмотреть представление о бурой жировой ткани как простом катаболическом нагревательном элементе. В очередной раз подтверждена важная роль бурого жира как периферической мишени в лечении ожирения. Не исключено, следует нацелиться на фармакологическое усиление выброса секретина.

• Белки, связывающие фактор роста фибробластов (FGFBP), являются секретируемыми шаперонами, которые связывают и мобилизуют паракринные факторы роста фибробластов (FGF) из их гепарансульфатных хранилищ во внеклеточном матриксе. Если сделать так, что FGFBP окажутся более доступными, вырастут эффекты FGF19 и FGF21, и это приведет к усилению углеводного и жирового метаболизмов. Показано, что дополнительная экспрессия белка 3, связывающего фактор роста фибробластов (FGFBP3), обеспечила уменьшение массы жировой ткани у мышей, страдающих ожирением, более чем на треть за 18-дневный период.
• Известно, что увеличение расхода энергии в мышцах определено двумя факторами — физической нагрузкой и холодом. При наступлении любого из этих событий в мышечных клетках усиливается кальциевый обмен и привлекается Са²⁺-аденозинтрифосфатаза саркоплазматического ретикулума (SERCA), транспортирующая ионы кальция. Этот процесс потребляет много энергии. Когда сарколипин (sarcolipin) связывается с SERCA, активность последней прекращается. В результате транспорт кальция останавливается, но энергия продолжает расходоваться. На мышах продемонстрировано, что при повышении уровня сарколипина усиливается митохондриальный биогенез и оксидативный метаболизм в мышцах, и это приводит к увеличению утилизации жира и защищает от липототоксичности, индуцированной диетой с высоким содержанием жира.

• У мышей, получавших питание с высоким содержанием жира, отмечен рост уровня фермента матриксной металлопептидазы 2 (MMP2), который, как оказалось, приводит к разрушению рецепторов лептина (leptin) на поверхности нейронов гипоталамуса. Лептин, выбрасываемый из белой жировой ткани гормон, теряет способность связываться с этими клетками. Итогом становится сниженное чувство наполненности желудка — индивидуум продолжает неконтролируемый прием пищи.

• Жир в составе пищи абсорбируется энтероцитами в кишечнике и заключается в обогащенные триглицеридами липопротеины — хиломикроны. Почти все жиры из рациона транспортируются в виде хиломикронов из кишечника в другие ткани посредством лимфатической системы, в которую они попадают через млечные сосуды — специализированные лимфатические капилляры в центре кишечной ворсинки. Если сузить соединения между лимфатическими эндотелиальными клетками, выстилающими млечные сосуды, можно добиться резкого снижения выхода хиломикронов наружу. Как выяснилось, этот процесс контролируется сигнализацией со стороны фактора A роста эндотелия сосудов (VEGF-A), повышенный уровень которого приводит к трансформации указанных соединений. Отключение FLT1 и NRP1, рецепторов-ловушек для VEGF-A, привело к сверхсигнализации последнего у мышей и последующему падению веса. Аналогичный эффект показан при применении ингибитора Rho-киназы (ROCK). К слову, в декабре 2017 года был одобрен «Ропресса» (Rhopressa, нетарсудил) — ингибитор Rho-киназы для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией.

• Пероральный капсаицин (capsaicin) в рецептуре замедленного высвобождения обеспечил превращение белой жировой ткани в бурую. Прототипный препарат «Метабоцин» (Metabocin) таргетирован на член 1 подсемейства V катионного канала транзиторного рецепторного потенциала (TRPV1), который также известен как капсаициновый рецептор или ванилоидный рецептор 1 и который в изобилии представлен в адипоцитах. Мыши, которым на протяжении восьми месяцев стимулировали TRPV1, отметились устойчивой потерей веса без каких-либо побочных эффектов. Следует понимать, что потребление перченой пищи не приведет к аналогичному эффекту, поскольку капсаицин, представленный в исходной форме, усваивается плохо.

• Гипотеза о масштабируемости жировой ткани утверждает, что, когда избыток энергии не может быть сохранен в подкожных жировых отложениях (нет возможности для гиперплазии — формирования новых адипоцитов), существующие адипоциты увеличиваются в размерах и накапливают больше жира (гипертрофируются), притом что сам жир также начинает эктопически и липотоксично аккумулироваться висцерально. Способность преадипоцитов дифференцироваться в новые адипоциты определяет лимиты для масштабируемости, и, если таковая подошла к своему пределу, развивается метаболический синдром. In vitro стволовые клетки жировой ткани (ASC) можно заставить дифференцироваться в адипоциты, хондроциты и остеобласты. Обнаружено, что даже после завершения этого процесса некоторые клетки сохраняют качества, подобные на стволовые, включая мультипотентность. Однако назвать их «каноническими» стволовыми нельзя, так как общий профиль экспрессии у них схож с таковым у адипоцитов. Сделан вывод, что если резервуар таких «спящих» клеток истощается или не поддерживается должным образом, масштабируемость теряется и, как следствие, развивается гипертрофическое ожирение. И, напротив, если популяция стволовых клеток перегружается «спящими», аналогично пропадает возможность для дифференцировки в новые адипоциты.