«Кинмоби»: новое лекарство при болезни Паркинсона

Главное

«Суновион фармасьютикалс» (Sunovion Pharmaceuticals), принадлежащая японской «Сумитомо Даиниппон фарма» (Sumitomo Dainippon Pharma), предложила «Кинмоби» (Kynmobi, апоморфин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для неотложного интермиттирующего (периодического) купирования эпизодов «выключения» при болезни Паркинсона. «Кинмоби» стал первым апоморфином, реализованным в виде сублингвальной пленки, которая кладется под язык. Регуляторное одобрение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Болезнь Паркинсона — второе по распространенности после болезни Альцгеймера нейродегенеративное нарушение. Патология характеризуется моторными симптомами, включающими тремор в покое, ригидность, брадикинезию и постуральную нестабильность, которые вызваны прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества, что в конечном итоге приводит к снижению стимуляции рецепторов дофамина в стриатуме из-за недостаточности высвобождения дофамина ввиду дегенерации нигростриарных дофаминергических нейронов.

Леводопа (levodopa), синтетический предшественник дофамина, является золотым стандартом фармакотерапии болезни Паркинсона с 1960-х гг., причем самым эффективным среди прочих лекарственных средств в отношении купирования двигательных симптомов. Вот почему схемы ведения болезни Паркинсона почти всегда включают леводопу (а также карбидопу для повышение концентрации леводопы в головном мозге). С прогрессированием заболевания и на фоне длительного применения леводопы весь комплекс патогенетических нарушений результирует тем, что пациенты сталкиваются с колебаниями двигательной активности (моторными флуктуациями) и непроизвольными движениями (дискинезиями), а также сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными и нейропсихиатрическими побочными реакциями, обусловленными дофаминергической терапией. Проблемы начинаются после одного-двух лет терапии леводопой и в конечном итоге оказываются справедливыми для 90% пациентов.

Хроническая терапия леводопой вкупе с неминуемо ухудшающимся течением болезни Паркинсона оборачивается тем, что реакция на очередную дозу препарата становится непредсказуемой. Так называемые периоды выключения приводят к внезапному и острому возвращению симптомов паркинсонизма, в том числе временной потери способности передвигаться. Подобная неопределенность рождает у пациентов обеспокоенность, депрессию, замкнутость, нежелание или невозможность принимать участие в какой либо общественной жизни.

Так, доза леводопы может несвоевременно истощиться (терапевтический эффект пропадает еще до назначения следующей дозы, проявляясь, к примеру, утренней акинезией при пробуждении), эффект может наступить с нежелательной задержкой, эффект может быть частичным либо вообще отсутствовать, возможны скачкообразные колебания между наличием и отсутствием терапевтического эффекта леводопы (феномен «включения–выключения»). Связано это, есть мнение, с колебаниями уровня леводопы в плазме ввиду короткого времени ее полувыведения, переменчивостью транспорта желудочного содержимого в тонкий кишечник с последующим всасыванием, конкуренцией с другими крупными нейтральными аминокислотами за абсорбцию.

 

Подробности

Несмотря на доступность фармакологических и хирургических интервенций, способствующих ослаблению частоты периодов «выключения», избавиться от них полностью пока не получается. Фармотрасль предлагает несколько лекарственных вариантов для устранения симптоматики при эпизодах «выключения» при болезни Паркинсона либо ее сглаживания до приемлемого минимума:

• Шведская «Лобсор фармасьютикалс» (Lobsor Pharmaceuticals) в октябре 2018 года выпустила «Лесигон» (Lecigon) — компактную помпу, организующую непрерывную внутрикишечную доставку гелевой комбинации из низкодозовых леводопы, карбидопы и энтакапона. Автоматическая система «Лесигон», во-первых, получилась во всех отношениях оптимальнее, чем интестинальная помпа «Дуопа»/«Дуодопа» (Duopa/Duodopa, леводопа + карбидопа), которой «ЭббВи» (AbbVie) фактически контролирует мировой рынок кишечных инфузий леводопы, и, во-вторых, решает проблему нарастающего гастропареза, который сводит на нет высокую эффективность перорального «Сталево» (Stalevo, леводопа + карбидопа + энтакапон), разработанного финской «Орион» (Orion) и продвигаемого «Новартис» (Novartis).

• «Инбриджа» (Inbrija, леводопа), воплощенный «Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics) и одобренный FDA в декабре 2018 года для интермиттирующей терапии эпизодов «выключения» у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих пероральные леводопу и карбидопу, представляет собой первую в мире леводопу в ингаляционной рецептуре.

• «Нурианз»/«Нуриаст» (Nourianz/Nouriast, истрадефиллин) авторства японской «Кёва Хакко Кирин» (Kyowa Hakko Kirin) разрешен FDA в августе 2019 года в качестве добавочного лекарственного средства для пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих леводопу и карбидопу и сталкивающихся с периодами «выключения».

На мировом рынке давно существует апоморфин в подкожной инъекционной рецептуре, например «Апокин» (Apokyn), эффективно решающий вопрос с быстрым купированием эпизодов «выключения». Однако в сообществе пациентов с болезнью Паркинсона такая формуляция не нашла значимого распространения: явное неудобство применения, обязательность подбора начальной дозы в клинике, возможные тяжелые дофаминергические побочные реакции, нередкое появление кожных узелков и изъязвлений в местах инъекций.

Апоморфин (apomorphine) — неэрголиновый дофаминовый агонист с высоким сродством к рецептору D₄ дофамина и умеренным сродством к его рецепторам D₂, D₃ и D₅, а также адренергическим рецепторам α_1D, α_2B, α_2C. Точный противопаркинсонический механизм действия апоморфина в периоды «выключения» неизвестен. Считается, что апоморфин стимулирует постсинаптические рецепторы D₂ дофамина в дорсолатеральном отделе стриатума головного мозга.

Сублингвальная рецептура апоморфина (APL-130277) реализована растворимой пленкой, содержащей в одном своем слое апоморфин, в другом — pH-контролирующий буфер. Пленка, помещаемая под язык, высвобождает апоморфин, который, всасываясь через слизистую ротовой полости, системно поступает в организм, минуя этап пресистемного метаболизма, связанного с инактивацией действующего вещества в печени до попадания в кровоток при пероральном назначении.

Клинические исследования CTH-300 (NCT02469090) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) привлекли взрослых (средний возраст 63 года [43–86]) пациентов (n=109) с болезнью Паркинсона на стадии I–III по Хёну и Яру, в среднем продолжающейся 9 лет (2–22). Все участники получали стабильную дозу леводопы. Среди дополнительных лекарственных препаратов: пероральные дофаминергические агонисты (принимали 51% испытуемых), ингибиторы моноаминоксидазы B (41%), производные амантадина (21%), прочие дофаминергические средства (8%). Изначальное усредненное число ежедневных эпизодов «выключения» составляло 4, их усредняя длительность — чуть более одного часа.

После открытого периода подбора дозы «Кинмоби» экспериментальная терапия изучалась в рамках 12-недельного слепого поддерживающего периода, в котором «Кинмоби» или плацебо назначались на постоянной основе максимум пять раз в день.

Первичная конечная точка была заявлена усредненным изменением моторных функций, согласно части III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения болезни Паркинсона и двигательных расстройств (MDS-UPDRS), оцениваемых до принятия «Кинмоби» или плацебо, а затем по прошествии 30 минут после такового.

В группе «Кинмоби» продемонстрировано улучшение моторных функций (снижение балла MDS-UPDRS) на среднеквадратичных средних −11,1 пункта (95% ДИ: −14,0 — −8,2) — против −3,5 пункта (95% ДИ: −6,1 — −0,9) в группе плацебо. Среднеквадратичная средняя разница между группами «Кинмоби» и плацебо составила −7,6 пункта (95% ДИ: −11,5 — −3,7; p=0,0002).

Статистически значимая разница между группами сублингвального апоморфина и плацебо отмечена на каждом из этапов клинической оценки (недели 0, 4, 8 и 12), а также во все временные точки замеров на 12-й неделе (по прошествии 15, 30, 45, 60, 75 и 90 минут после дозы). Более того, величина расхождения между группами оставалась постоянной, тем самым свидетельствуя, что благотворный эффект «Кинмоби» сохраняется и по мере поддерживающей терапии.

Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение сублингвального апоморфина в период поддерживающей терапии: тошнота (28% пациентов), сонливость (13%), головокружение (9%), усталость (7%), эритема слизистой оболочки полости рта (7%), насморк (7%), рвота (7%), сухость во рту (6%), падения (6%), головная боль (6%), гипергидроз (6%).

Ввиду высокого риска тошноты и рвоты рекомендовано за три дня до первой дозы «Кинмоби» организовать сопутствующее назначение противорвотного, например триметобензамида. Сообразно случаям глубокой артериальной гипотензии и потери сознания при одновременном применении апоморфина и антагонистов серотониновых рецепторов 5-HT₃, таких как ондансетрон, гранисетрон, доласетрон, палоносетрон и алосетрон, их совместное использование противопоказано.

Следует также убедиться в долгосрочной безопасности хронического назначения апоморфина, проведя соответствующие продолжительные клинические испытания.

Кроме того, необходимо понимать, что применение апоморфина или леводопы сублингвальным или ингаляционным способами для быстрого купирования эпизодов «выключения» усиливает пульсативную стимуляцию дофаминовых рецепторов, что может ухудшить дискинезию или привести к поведенческим изменениям, включая синдром дофаминовой дисрегуляции и расстройства побуждений.

В январе 2019 года «Суновион» столкнулась с отказом в регистрации «Кинмоби»: регулятор запросил дополнительную информацию и добавочный анализ клинических данных. В ноябре досье было отправлено заново.

Препарат-кандидат APL-130277 был получен «Суновион» в составе канадской «Синапсус терапьютикс» (Cynapsus Therapeutics), купленной в октябре 2016 года за 635 млн долларов. Определенное роялти от реализации «Кинмоби» будет получать «Аквестив терапьютикс» (Aquestive Therapeutics), которая владеет пленочной технологией PharmFilm, организующей сублингвальный, трансбуккальный или лингвальный способы доставки лекарственных соединений.

Тем временем успешную клиническую проверку проходит пероральный тавападон (tavapadon, PF-06649751) — низкомолекулярный сильный высокоселективный частичный агонист дофаминовых рецепторов D₁ и D₂. Не исключено, у молекулы получится стать альтернативой традиционной леводопе (или хотя бы снизить ее дозы).

Такие одобренные неэрголиновые дофаминомиметики, как прамипексол (pramipexole), ропинирол (ropinirole) и ротиготин (rotigotine), являющиеся агонистами рецепторов D₂ и D₃ дофамина, работают неплохо, но им сопутствуют специфические и неприятные побочные реакции в виде повышенной сонливости, галлюцинаций и расстройства привычек и влечений. И потому востребованы новые лекарственные средства против паркинсонизма, эффективные и безопасные.