Главное
Гидроксихлорохин не способствует предотвращению коронавирусной инфекции COVID-19 у людей, бывших в контакте с зараженными коронавирусом SARS-CoV-2. Этот противомалярийный препарат не продемонстрировал какой-либо эффективности в задаче постконтактной профилактики.
Выводы сделаны по итогам рандомизированных клинических испытаний — первых в своей масштабности, которые проверили гипотезу, может ли гидроксихлорохин защитить от COVID-19 в ситуации, когда существует явный риск инфицирования с последующим развитием заболевания.
Всё еще открытым остается вопрос: по силам ли гидроксихлорохину воспрепятствовать заражению COVID-19, если его заблаговременно и доконтактно применять на постоянной основе. Подобный профилактический режим востребован врачебным и медицинским персоналом, по долгу службы, находящимся в группе высокого риска инфицирования SARS-CoV-2.
Подробности
Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, продолжается. Нынешние стратегии общественного здравоохранения, направленные на смягчение последствий распространения COVID-19, предусматривают быстрое выявление случаев инфицирования с последующими изоляцией заболевших, отслеживанием контактов и введением самоизоляции в отношении лиц, подвергшихся воздействию коронавируса SARS-CoV-2. Стандартом медицинской помощи после заражения является наблюдение с карантином на протяжении 14 дней инкубационного периода вируса.
Однако для того чтобы остановить пандемию, необходимо разорвать цепь вирусной трансмиссии, то есть внедрить эффективные профилактические меры. Тем паче риск вторичной передачи коронавируса в пределах одного домохозяйства (читай, от одного члена семьи к другому) оценивается в пределах 10–15%.
Профилактические мероприятия опираются на нефармакологические и фармакологические подходы. Первые включают социальное дистанцирование, ношение масок, санитарно-гигиенические интервенции, тщательное мытье рук. Вторых еще не предложено: появление защитных вакцины против COVID-19 неминуемо, но, поскольку таковые будут готовы еще нескоро, сейчас стоит неотложная задача перепрофилирования существующих лекарственных препаратов для краткосрочной профилактики.
До настоящего времени ни одному лекарственному средству не удалось доказать, что он способен предотвратить передачу коронавируса SARS-CoV-2 от зараженного к здоровому человеку.
Хлорохин и его производное в лице гидроксихлорохина — давно известные медикаменты, более полувека кряду применяемые при лечении малярии. In vitro хлорохин и гидроксихлорохин проявляют активность против коронавирусов SARS-CoV и SARS-CoV-2, при этом противовирусная сила второго больше, чем первого. Механизм действия гидроксихлорохина многосторонен.
Во-первых, гидроксихлорохин ингибирует терминальное гликозилирование ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2), являющегося мембранным рецептором-мишенью связывания для оболочечного S-гликопротеина вируса. Негликозилированный ACE2 неэффективно взаимодействует с S-белком, что сдерживает проникновение вируса в клетку-хозяина.
Во-вторых, гидроксихлорохин концентрируется в органеллах с низким уровнем pH, таких как эндосомы, аппарат Гольджи, лизосомы, и соответственно повышает в них pH. Поскольку вирус использует эндосомы как механизм внедрения в клетку, изменение pH-уровня оказывает отрицательное влияние на процесс слияния вируса и эндосомы. Поскольку лизосомальные протеазы активируют процесс слияния между мембранами клетки-хозяина и вируса путем расщепления S-белков, без должного pH-уровня этот процесс нарушается. В итоге блокируется инфицирование и репликация вируса.
На начало июня 2020 года в базе ClinicalTrials.gov было зарегистрировано более двух сотен клинических испытаний гидроксихлорохина и хлорохина. Большинство изучают оправданность их назначения пациентам, уже госпитализированным с COVID-19. Шесть десятков исследований тестируют профилактическую резонность.
Клинические исследования COVID-19 PEP (NCT04308668) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) проверили гипотезу целесообразности назначения гидроксихлорохина здоровым людям, которые находились в контакте с зараженными новым коронавирусом SARS-CoV-2.
Испытания охватили бессимптомных взрослых добровольцев (n=821), дома или на работе столкнувшихся с людьми с подтвержденным диагнозом COVID-19. Участники были стратифицированы по двум группам риска сообразно типу вирусной экспозиции, когда был зафиксирован контакт с инфицированным на расстоянии менее двух метров в течении более чем 10 минут, а сам испытуемый либо не носил хирургическую маску (или респиратор) и не использовал какую-либо защиту для глаз (высокий риск заражения), либо носил маску, но не защищал глаза (умеренный риск заражения).
В течение 4 дней после контакта участники были рандомизированы: одни получали плацебо, другие — гидроксихлорохин: в нагрузочной однократной 800-мг дозе плюс 600 мг через 6–8 часов, а затем ежедневно по 600 мг на протяжении 4 дней.
Исходные характеристики испытуемых:
- медиана возраста 40 лет (межквартильный размах [IR] 33–50);
- женщин 51,6% (n=424/821);
- у 27,4% (n=225/821) были хронические заболевания в анамнезе, в том числе гипертония (12,1%, n=99/821) или астма (7,6%, n=62/821);
- на долю работников системы здравоохранения выпало 66,4% участников (n=545/821), из которых 62,8% (n=342/545) пришлось на врачей или фельдшеров и 23,5% (n=128/545) — медсестер или санитаров. Среди этой популяции в 76,7% случаев (n=418/545) контакт был с зараженными пациентами, в 19,6% (n=107/545) — больными коллегами.
- в целом 87,6% испытуемых (n=719/821) были отнесены в группе высокого риска заражения, притом что приблизительно 60% человек сообщили, что никак не защищались от возможного инфицирования SARS-CoV-2 в момент контакта с зараженными.
Первичная конечная точка была установлена пропорцией участников с активной инфекцией COVID-19 по прошествии 14 дней после экспериментальной профилактической терапии. Заражение подтверждалось либо ПЦР-тестом, либо наличием соответствующего симптомокомплекса.
В группе гидроксихлорохина число инфицированных COVID-19 составило 11,8% (n=49/414) — против 14,3% (n=58/407) в контрольной группе. Абсолютная разница, получившаяся равной −2,4% (95% ДИ: −7,0 — 2,2), не зафиксировала статически значимого расхождения (p=0,35). По одному человеку в каждой группе было госпитализировано.
Среди остававшихся с симптомами COVID-19 на 14-й день медианный балл по шкале тяжести симптоматики (от 0 до 10; чем выше балл, тем тяжелее протекало заболевание) составил 2,8 (IR 1,6–5,0) в группе гидроксихлорохина — против 2,7 (IR 1,4–4,8) в группе плацебо (p=0,34). Другими словами, назначение гидроксихлорохина никак не облегчило протекание коронавирусной инфекции COVID-19.
Применение гидроксихлорохина отразилось повышенной частотой побочных реакций: к 5-му дню терапии с таковыми столкнулись 40,1% (n=140/349) человек — против 16,8% (n=59/351) в контрольной группе (p<0,001). Среди самых распространенных отрицательных явлений на назначение гидроксихлорохина: тошнота или расстройство желудка (у 22,9% испытуемых), диарея, желудочно-кишечный дискомфорт или рвота (23,2%).
В ходе терапии гидроксихлорохином серьезных побочных реакций не отмечено, равно как не зафиксировано нарушений сердечного ритма.
Комментарии
«Прагматичность» проведенного клинического испытания заключалась в том, что оно было осуществлено главным образом дистанционно. И это оправданно , ввиду повсеместного засилья COVID-19. Так, набор участников и наблюдение за ними были выполнены онлайновым способом, а гидроксихлорохин или плацебо доставлялись домой по почте. Это позволило пригласить желающих по всей Северной Америке (в США и Канаде), тем самым повысив обобщаемость клинических результатов. Однако это же привело к ряду проблемных моментов.
Во-первых, из-за онлайновой специфики приглашенные добровольцы в основном были представлены более молодой и здоровой популяцией, нежели те, кто находится в группе риска тяжелого протекания коронавирусной инфекции COVID-19 (пожилые или с сопутствующими заболеваниями).
Во-вторых, только 2,7% (n=11/414) и 2,2% (n=9/407) случаев заражения SARS-CoV-2 — соответственно в группах гидроксихлорохина и плацебо — были подтверждены лабораторно: ПЦР-тестом или серологически. Остальные случаи инфицирования — 11,6% (n=48/414) и 13,5% (n=55/407) — подтверждались на базе симптомокомплекса, справедливого для COVID-19. Таким образом, равно как осталось неясным точное число действительно подхвативших коронавирус, так и не получилось оценить, срабатывает ли гидроксихлорохин и насколько хорошо при инфекции в легкой форме или бессимптомном носительстве.
В-третьих, приверженность участников четкому следованию протоколу клинических испытаний оказалась умеренной: 75,4% (n=312/414) и 82,6% (n=336/407) человек в группах гидроксихлорохина и плацебо прошли полный курс экспериментальной терапии, выраженный в принятии всех 19 предписанных таблеток за 5-дневный период (p=0,01). Но отследить реальное соблюдение режима было невозможно.
В-четвертых, нельзя исключать определенную пользу гидроксихлорохина в ходе профилактики заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2 в группе повышенного риска, однако потенциальная токсичность этого противомалярийного препарата может также дать о себе знать с повышенной частотой. Пациенты в данном клиническом испытании не столкнулись с серьезными проблемами при назначении гидроксихлорохина — скорее всего, из-за своего более молодого возраста.
Есть вопросы и к непосредственно дизайну клинических исследований. Так, фармакологическая интервенция начиналась по прошествии медианных 3 дней (IR 1–4) после контакта с зараженными. Хотя in vitro известно, что чем длительнее пауза между началом терапии, тем менее эффективно любое противовирусное вмешательство, причем экспоненциально. Таким образом, испытания фактически проверили не защиту от заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2 при помощи гидроксихлорохина, а, скорее, его потенциал в предотвращении симптомов или сдерживании прогрессирования самой коронавирусной инфекции COVID-19.
Как бы то ни было, на данном этапе гидроксихлорохин не продемонстрировал какой-либо существенной пользы в задаче постконтактной профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.
Продолжаются клинические испытания, изучающие целесообразность назначения гидроксихлорохина для доконтактной профилактики. Исследования HERO-HCQ (NCT04334148) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) проводятся среди взрослых здоровых добровольцев (n=15000), являющихся медицинскими работниками, и потому находящихся в группе высокого риска заражения SARS-CoV-2. На протяжении 30 дней участники получают либо плацебо, либо гидроксихлорохин: в нагрузочной дозе 600 мг дважды в первый день, а затем ежедневно по 400 мг в оставшиеся дни.
