Главное
«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) расширила спектр показаний «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), который отныне разрешен в терапии неоперабельной распространенной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы пищевода у взрослых пациентов, уже прошедших фторпиримидиновую и платиносодержащую химиотерапию. Регуляторный вердикт Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесен условно, то есть «Опдиво» еще предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.
Плоскоклеточная карцинома пищевода (ESCC) — превалирующий гистологический подтип рака пищевода, на долю которого приходится 90% всех случаев этого онкологического заболевания в мире. Польза паллиативной химиотерапии ESCC до конца не выяснена, хотя такая на основе фторпиримидиновых и платиносодержащих препаратов применяется в первоочередном лечении неоперабельной распространенной, рецидивирующей или метастатической ESCC. Терапия второй линии при помощи доцетаксела или паклитаксела характеризуется гематологической, желудочно-кишечной и неврологической токсичностью на фоне плохой долгосрочной выживаемости.
В конце июля 2019 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) стал первой иммунотерапией, получившей одобрение FDA при ESCC, — рецидивирующей местнораспространенной или метастатической, опухоли которой характеризуются экспрессией PD-L1 (CPS≥10) и которая прогрессировала после как минимум одной химиотерапии. И в этом нет ничего случайного, ведь PD-L1-экспрессия хорошо выражена при ESCC: ее встречаемость составляет 15–83% в опухолевых клетках и 13–31% в иммунных клетках.
Подробности
Клинические исследования ATTRACTION-3 (NCT02569242) фазы III (рандомизированные, открытые, с активной группой сравнения, многоцентровые, международные) привлекли взрослых пациентов (n=419) с неоперабельной распространенной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой, заболевание которых оказалось рефрактерным хотя бы к одному химиотерапевтическому режиму с фторпиримидиновыми и платиносодержащими препаратами или характеризовалось их непереносимостью. Участникам назначали либо ниволумаб, либо таксановую химиотерапию — доцетаксел или паклитаксел.
Исходные данные участников: медиана возраста 65 лет (33–87; 53% были старше 65 лет), 87% мужчин, 96% азиатов, 67% ранее прошли одну линию системной терапии и 26% — две.
По прошествии минимального 17,6-месячного периода наблюдений медиана общей выживаемости (OS) в группе «Опдиво» составила 10,9 месяца (95% ДИ: 9,2–13,3) против 8,4 месяца (95% ДИ: 7,2–9,9) в группе химиопрепаратов. Назначение ниволумаба на статистически значимых относительных 23% снизило риск смертельного исхода (отношение рисков [HR] 0,77 [95% ДИ: 0,62–0,96]; p=0,019).
Что примечательно, продление OS показано вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1. Так, при PD-L1 ≥1%, ≥5% и ≥10% показатель HR получился равным 0,69 (95% ДИ: 0,51−0,94), 0,73 (95% ДИ: 0,51−1,06) и 0,69 (95% ДИ: 0,46−1,04). Тем не менее наличие экспрессии PD-L1 всё же желательно: если она выражена хотя бы минимально (≥1%), риск смертельного исхода снижается на 15% — относительно ее отсутствия (<1%).
Несмотря на то что 76% и 83% пациентов в обеих группах к моменту снятия результатов скончались, применение «Опдиво» отразилось повышенными шансами остаться в живых. Так, 12- и 18-месячная общая выживаемость оказалась справедливой для 47% и 31% получавших иммунотерапевтическое лечение — против 34% и 21% следовавших стандартным терапевтическим курсом.
Ответ на терапию не отличался: частота общего ответа (ORR) в группе ниволумаба добралась до 19,3% против 21,5% в группе доцетаксела или паклитаксела. При этом по 1% пациентов засвидетельствовали полный ответ (CR), а 19% и 20% — частичный ответ (PR). Между тем длительность ответа (DoR) всё же была продолжительнее при применении «Опдиво»: медианных 6,9 месяца (95% ДИ: 5,4−11,1) против 3,9 месяца (95% ДИ: 2,8−4,2).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) получилась вдвое короче в группе ниволумаба: 1,7 месяца (95% CI: 1.5 to 2.7) против 3,4 месяца (95% CI: 3.0 to 4.2) — HR 1,1 (95% ДИ: 0,9−1,3). Впрочем, если удавалось перешагнуть отметку в 5 месяцев, кривые расходились, демонстрируя устойчивое разделение в пользу «Опдиво». 6-месячная PFS зафиксирована для 24% пациентов на ниволумабе против 17% в контрольной группе, а 12-месячная — для 12% против 7%.
Пациенты в группе «Опдиво» столкнулись с численно меньшей частотой побочных реакций тяжелой степени (16% против 41% в группе химиопрепаратов) или в жизнеугрожающей форме (2% против 22%). Терапия ниволумабом сопровождалась сниженной частотой отрицательных событий, вынудивших временно прерывать лечение: только 16% получавших ниволумаб брали паузу на 50% в контрольной группе. И если среди самых распространенных побочных реакций на ниволумаб были сыпь, диарея и снижение аппетита, то химиотерапия отразилась такими негативными явлениями, как алопеция, нейтропения и лимфоцитопения. Другими словами, качество жизни пациентов в рамках лечения оказалось явно лучше в иммунотерапевтической группе.
Продолжаются клинические испытания CheckMate-648 (NCT03143153) фазы III, тестирующие «Опдиво» на фоне цисплатина и фторурацила или комбинацию из «Опдиво» и «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб), блокатора CTLA-4 в сравнении со стандартным сочетанием цисплатина и фторурацила — в ходе первоочередного лечения запущенного рака пищевода.
«Бристол-Майерс Сквибб» также проводит клинические исследования CheckMate-577 (NCT02743494) фазы III, которые проверяют гипотезу оправданности назначения «Опдиво» пациентам с раком пищевода или пищеводно-желудочного соустья (на стадии II/III), после химиолучевой терапии и хирургической резекции, — в качестве поддерживающего лечения.
