Главное
«Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals) поделилась результатами опорных клинических испытаний, сравнивших безопасность и эффективность экспериментального пэгцетакоплана (pegcetacoplan) с «Солирисом» (Soliris, экулизумаб) авторства «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals) в ходе терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Продемонстрировано, что пэгцетакоплан обошел экулизумаб по всем статьям. Во-первых, он обеспечил приличный рост гемоглобина. Во-вторых, у подавляющего большинства пациентов пэгцетакоплан устранил необходимость в переливаниях крови. В-третьих, экспериментальный препарат привел к нормализации гематологических маркеров и явному устранению симптомов усталости. И всё это вне зависимости от тяжести течения пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Во втором полугодии «Апеллис» намеревается отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) досье на регистрацию пэгцетакоплана.
Пэгцетакоплану уготована очевидная судьба стать новым стандартом терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Да, «Солирис» и его продолжение в лице «Ултомириса» (Ultomiris, равулизумаб) в целом помогают пациентам, но многие больные по-прежнему равно как страдают от анемии и усталости, так и требуют частых переливаний крови.
Подробности
Клинические исследования PEGASUS (NCT03500549) фазы III (рандомизированные, открытые, с группой активного сравнения, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=80) с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, придерживающихся стабильной терапии «Солирисом» (Soliris, экулизумаб). Уровень гемоглобина участников в ходе скрининга должен был быть ниже 105 г/л).
Вначале испытуемые прошли 4-недельный вводный период: все получали пэгцетакоплан на фоне экулизумаба. Далее пациенты были рандомизированы: одна группа следовала курсом пэгцетакоплана (1080 мг дважды в неделю), вторая продолжала придерживаться привычного «Солириса».
По прошествии 16 недель была снята первичная конечная точка, установленная изменением уровня гемоглобина. Получавшие пэгцетакоплан продемонстрировали статистически значимое преимущество перед группой экулизумаба: гемоглобин поднялся на 23,7 г/д против снижения на 14,7 г/л. Итоговая скорректированная усредненная разница составила 38,4 г/л (p<0,0001). Другими словами, пэгцетакоплан обеспечил 53-процентный рост уровня гемоглобина, если сравнивать с «Солирисом».
Уровень гемоглобина оказался в пределах нормы у 34% участников — против 0% в группе «Солириса».
При этом в подгруппе пациентов, не требующих переливаний крови или лишь слегка от них зависимых, увеличение гемоглобина составило 29,7 г/л против снижения на 0,1 г/л в контрольной группе — с исходных 89 г/дл.
Среди тех больных, которые находились в высокой зависимости от гемотрансфузий, пэгцетакоплан показал себя еще эффективнее: подъем гемоглобина составил 21,1 г/дл против снижения на 40,2 г/дл — с изначальных 85 г/дл.
Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии при помощи экспериментального пэгцетакоплана привело к тому, что за 16-недельный период терапии 85% пациентов вообще не прибегали к переливаниям крови: 85% и 86% в подгруппах с низкой и высокой зависимостью от гемотрансфузий. Напротив, при назначении «Солириса» такая процедура не понадобились лишь 15% испытуемых: соответственно 31% и 4%.
Пэгцетакоплан наделил пациентов стабилизацией гематологических маркеров, отражающих степень гемолиза. Так, нормализация ретикулоцитов и лактатдегидрогеназы оказалась справедливой для 78,0% и 70,7% — против 2,6% и 15,4%.
Пэгцетакоплан облегчил симптомы усталости, с которой сталкиваются почти все больные: изменение балла усталости по шкале FACIT, составившее не менее чем 3 пункта (клинически значимо), было засвидетельствовано для 73,2% респондентов — против 0% в группе «Солириса».
Побочные реакции на лечение, с которыми столкнулись 87,8% и 87,2% пациентов в группах пэгцетакоплана и экулизумаба, в основном носили легкую форму. События резкого гемолиза отмечены для 9,8% и 23,1% испытуемых. Среди специфических для пэгцетакоплана отрицательных явлений: реакции по месту введения и диарея.
Без оглядки на впечатляющую эффективность пэгцетакоплана необходимо убедиться в соблюдении долгосрочного баланса между риском и пользой, ведь чрезмерное сдерживание комплемента на фоне хронической терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии оставляет организм без первой линии защиты со стороны врожденного иммунитета. «Апеллис» собирает данные испытуемых в PEGASUS, которые согласились продолжать участие в клинических исследованиях на дополнительных 32 недели.
Подкожно назначаемый пэгцетакоплан (pegcetacoplan, APL-2) представляет собой синтетический циклический пептид, конъюгированный с полиэтиленгликолем и связывающийся с компонентом 3 системы комплемента (C3) и его фрагментом C3b. Молекула является производным компстатина (compstatin) — созданного в Пенсильванском университете циклического пептида, необратимо связывающегося с C3 и его фрагментами C3b и C3c.
Ингибирование C3 позволяет, как предполагается, заблокировать все пути активации комплемента — классический, лектиновый и альтернативный. Кроме того, именно блокирование C3 подавляет все три принципиальных иммунных ответа: опсонизацию, воспаление и образование мембраноатакующего комплекса (MAC).
Экулизумаб (eculizumab), равно как равулизумаб (ravulizumab), работает иначе: это гуманизированное моноклональное антитело связывается с компонентом 5 системы комплемента (C5) и подавляет его расщепление до терминальных фрагментов C5a и C5b, что предотвращает образование терминального комплекса комплемента C5b-9, в свою очередь дающего начало MAC.
«Солирис», будучи одним из самых дорогостоящих лекарственных препаратов на планете, заработал 3,14; 3,56 и 3,95 млрд долларов в 2017, 2018 и 2019 гг. За всё время после своего дебюта в 2007 году «Солирис» принес «Алексион» свыше 25 млрд долларов. Его наследник в лице «Ултомириса», характеризующегося пролонгированным действием, быстро набирает обороты: в 2019-м, первом полном году рыночного присутствия, он заработал 339 млн долларов.
Продолжаются клинические исследования PRINCE (NCT04085601) фазы III, тестирующие пэгцетакоплан среди пациентов, которые ранее не занимались терапией пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Параллельно «Апеллис» проверяет оправданность пэгцетакоплана в лечении других заболеваний, опосредованных системой комплемента, как то: болезнь холодовых агглютининов и C3-гломерулопатия (подкожная рецептура), географическая атрофия (интравитреальная). Интересной видится внутривенная формуляция пэгцетакоплана, которая изучается в задаче предотвращения иммунной атаки организма на аденовирусные векторы, при помощи которых доставляется какой-либо генотерапевтический препарат.
Согласно отраслевым прогнозам EvaluatePharma, даже если пэгцетакоплан выйдет на рынок, ему придется нелегко. Так, в 2024 году «Солирис» и «Ултомирис» покажут, как предполагается, 3,3 и 2,4 млрд долларов дохода, тогда как новинка авторства «Апеллис» — лишь 136 млн долларов. Среди ключевых проблем пэгцетакоплана: профиль безопасности и существенно более частый режим дозирования.
Разработкой новых лекарственных средств, таргетированных против системы комплемента, занимаются многие игроки фармотрасли. Этот вопрос подробно разобран в материале «Мосмедпрепаратов» — «UCB даст отпор гегемонии „Солириса‟».