Модуляторы микробиома как новый класс лекарственных препаратов

С некоторым успехом рецидиву клостридиальной инфекции противостоит «Зинплава» (Zinplava, безлотоксумаб) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) — моноклональное антитело, связывающее продуцируемый C. difficile цитотоксин B (TcdB).

Следует понимать, что никакие иные альтернативные подходы к ведению клостридиальной инфекции не обладают безоговорочно доказанной эффективностью в задаче ее лечения или предотвращения. Пробиотики, другие антибиотики, внутривенные иммуноглобулины, анионсвязывающие смолы не предоставляют убедительной гарантии в защите от рецидивов C. difficile-ассоциированной инфекции.

Так, назначение пробиотиков, дополнительное к антибиотикам, не подкреплено научными данными, которые бы унифицировали рецептуру пробиотических препаратов вкупе с длительностью их применения и периодом наблюдения за пациентами. Опять же, клиническая проверка пробиотиков характеризуется явным расхождением в определении клостридиальной инфекции и включением в исследования больных, которые обычно не входят в группу высокого риска.

Фузидовая кислота (fusidic acid), нитазоксанид (nitazoxanide), тейкопланин (teicoplanin), рифампицин (rifampicin), рифаксимин (rifaximin), бацитрацин (bacitracin), кадазолид (cadazolid), LFF517, суротомицин (surotomycin) — ни один из указанных лекарственных препаратов надежно не продемонстрировал превосходства перед тем же ванкомицином.

Добавление внутривенных иммуноглобулинов (IVIG), содержащих антитела против C. difficile, к стандартным антибиотикам не вскрыло терапевтической состоятельности.

Анионсвязывающие смолы, такие как толевамер (tolevamer), колестипол (colestipol) или холестирамин (cholestyramine), которые связывают клостридиальные токсины, не смогли обойти стандартные антибиотики в ходе первичной терапии C. difficile-ассоциированной инфекции.

 

SER-109 как модулятор микробиома

Применение почти любых антибиотиков приводит к низкому разнообразию микроорганизмов (дисбиоз, дисбактериоз), что отражается уменьшениям устойчивости к колонизации — основной функции здорового микробиома. И хотя антибиотики уничтожают токсин-продуцирующие C. difficile, они не оказывают никакого действия на покоящиеся споры клостридий, которые в условиях дисбиоза начинают прорастать. Более того, повторное назначение антибиотиков сокращает популяцию полезных бактерий, подавляющих C. difficile, определяя возросший риск рецидива клостридиальной инфекции.

Firmicutes и Bacteroidetes — два основных типа микроорганизмов в здоровом желудочно-кишечном микробиоме, провоспалительные Proteobacteria представлены ограниченной пропорцией. Истощение видов Firmicutes и их метаболитов способствует рецидиву клостридиальной инфекции.

Первичные и вторичные желчные кислоты (ЖК), будучи микробно-ассоциированными метаболитами, играют ключевую роль в двухфазном жизненном цикле C. difficile. Первичные ЖК синтезируются в печени и секретируются в кишечник, где превращаются во вторичные ЖК благодаря микробам-комменсалам, включая спорообразующие Firmicutes. In vitro первичные ЖК промотируют прорастание спор C. difficile, тогда как определенные вторичные ЖК, напротив, подавляют вегетативный рост. Истощение Firmicutes приводит к росту относительной концентрации первичных ЖК перед вторичными, поддерживая благоприятные условия для прорастания спор, репликации бактерий и выработке токсинов. И хотя антибиотики убивают вегетативные формы C. difficile, терапия, направленная на возвращение нормального баланса кишечной микрофлоры, восстанавливает ее разнообразие и функциональные свойства, что отражается предотвращением прорастания спор и вегетативного роста.

Исследования показали, что трансплантация фекальной микробиоты (пересадка кала) от здоровых людей вполне успешно справляется с задачей предотвращения рецидивов клостридиальной инфекции. Между тем немногочисленность строго контролируемых клинических испытаний приводит к неопределенности в оценках эффективности подобной терапии, а также не дает четких ответов на предмет оптимального дозирования и способа применения. Опасения по поводу безопасности пересадки кала подкрепляются рисками передачи бактериальных и вирусных патогенов, что требует должного скрининга доноров.

«Сирис» исправила ситуацию, разработав SER-109, который представляет собой фармацевтически выверенный набор спор бактерий-комменсалов свыше 50 различных видов, относящихся к Firmicutes (в том числе семействам Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, полезных Clostridiaceae), предназначенных для катализирования сдвига дисбиотического желудочно-кишечного микробиома в здоровое состояние. SER-109 изготавливается путем фракционирования и отбора целевых бактерий из стула здоровых доноров с последующим инактивированием и устранением потенциально опасных патогенов (бактерий, грибов, вирусов) и фекальных остатков. Благодаря тому, что многие Firmicutes являются спорообразующими, SER-109 реализован в пероральной капсульной рецептуре, поскольку споры устойчивы к воздействию желудочной кислоты. Метаболически активные бактерии в составе SER-109 фактически «приживляются» в кишечнике, что приводит к композиционным и функциональным изменениям микробиома.

 

SER-109: терапевтическая эффективность

Клиническое исследование ECOSPOR III (NCT03183128) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=188) с инфекцией, вызванной Clostridioides difficile, характеризующейся многократно рецидивирующим течением, под которым понимают не менее 3 эпизодов заболевания в период 9 месяцев. Каждый эпизод клостридиальной инфекции считался подтвержденным следующими критериями: минимум три жидких стула в день в течение двух дней подряд, положительная проба на токсин C. difficile, необходимость в антибиотикотерапии (ванкомицин [125 мг четыре раза в день] и/или фидаксомицин [200 мг два раза в день] сроком 10–21 дней) с адекватным клиническим ответом на нее.

Испытуемым назначали плацебо или SER-109 по 4 капсулы в день на протяжении 3 дней.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией участников, столкнувшихся с рецидивом вызванной C. difficile инфекцией в течении 8 недель после завершения экспериментальной терапии.

Группа, получавшая SER-109, показала статистически значимое превосходство перед группой плацебо: рецидив клостридальной инфекции отмечен среди 11,1% пациентов — против 41,3% (p<0,001). Назначение SER-109 на абсолютных 30,2% снизило риск столкнуться с возвращением заболевания и на относительных 73% в сравнении с плацебо (относительный риск 0,27 [RR] 95% ДИ: 0,15–0,51; p<0,001). Устойчивый клинический ответ (пропорция безрецидивных пациентов) зафиксирован среди 88,9% против 58,7%.

Профиль безопасности SER-109 никак не отличался от такового у плацебо.

 

Что еще

Поскольку FDA ранее указало на необходимость клинической проверки SER-109 хотя бы на 300 пациентов, дабы оценить безопасность терапии, «Сирис» продолжает осуществлять таковую в рамках клинического испытания ECOSPOR IV (NCT03183141) фазы III (нерандомизированного, открытого), которое включает пациентов (n=45) из ECOSPOR III, столкнувшихся с рецидивом клостридиальной инфекции.

Клинические испытания модуляторов микробиома «Сирис» охватывают и другие патологические состояния. Так, SER-287 проверяется в терапии активного легко-умеренного неспецифического язвенного колита, а SER-401 на фоне «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатора PD-L1 «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), изучается в лечении метастатической меланомы.

«Сирис» понадобились годы, чтобы доказать терапевтическую состоятельность SER-109. Так, в конце июля 2016 года провалилось клиническое исследование фазы II: препарат-кандидат не смог превзойти плацебо — рецидив клостридиальной инфекции случился у 44% пациентов против 53%. Биржевые котировки «Сирис» обвалились на 70%.

Затем было принято решение о проведении новой клинической проверки с измененным протоколом: в марте 2017 года таковая сфокусировалась на 10-кратном увеличении дозы SER-109, причем наличие C. difficile-ассоциированной инфекции подтверждалось не ПЦР-диагностикой, а пробой на клостридиальный цитотоксин.

В январе 2019 года «Сирис» перевела финансового директора на пост руководителя компании, попутно объявив о дополнительном фокусе на иммуноонкологической терапии: соответствующие препараты уместно дополнять модуляторами микробиома.

В феврале 2019-го «Сирис» сократила треть сотрудников и уволила директора по науке ввиду необходимости сохранения ресурсов, необходимых для доведения до ума SER-109.

 

Модуляторы микробиома: усилия фармотрасли

Ближайшим конкурентом «Сирис» выступает швейцарская «Ферринг фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals): экспериментальный RBX2660, полученный после покупки в 2018 году его разработчика в лице «Рибайотикс» (Rebiotix), применяется в виде однократной клизмы и готовится раскрыть собственную результативность в опорном клиническом испытании PUNCH CD3 (NCT03244644) фазы III предотвращения рецидива клостридиальной инфекции.

Удачно прошел опорное клиническое исследование PRISM3 (NCT03110133) фазы II пероральный микробиомный препарат-кандидат CP101 против рецидивов C. difficile-ассоциированной инфекции, хотя расхождение с группой плацебо не столь значительно, чтобы можно было уже говорить об отправке регистрационного досье регулятору.

На завершающих этапах разработки находятся микробиомные препараты-кандидаты IBP-9414 авторства «Инфант Бактериал терапьютикс» (Infant Bacterial Therapeutics) и LRG-002, за которым стоит словенская «Лек» (Lek), входящая в состав «Сандоз» (Sandoz), генерического подразделения «Новартис» (Novartis). Первый призван справляться предотвращать некротизирующий энтероколит у недоношенных детей, второй предназначен для профилактики диареи, ассоциированной с приемом антибиотиков, у пациентов с острыми респираторными заболеваниями.

Модулирование микробиома, есть мнение, способно оказать благотворное влияние и на заболевания, которые, казалось бы, не имеют никакого отношения к населяющим организм человека микроорганизмам. Так, вышеупомянутая «Финч» считает, что восстановление состава и функций колонизирующих кишечник бактерий окажет сильное терапевтическое воздействие в ходе лечения хронического вирусного гепатита B.

«Аксиал байотерапьютикс» (Axial Biotherapeutics) полагает, что подобный подход поможет в ходе терапии болезней аутистического спектра.

Французская «Маат фарма» (MaaT Pharma) верит в силу микробиомной реконструкции в ее приложении к терапии острой болезни «трансплантат против хозяина» с желудочно-кишечными симптомами (GI-aGVHD), развившейся после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и рефрактерной к назначению кортикостероидов.

«Веданта байосайенсиз» (Vedanta Biosciences) склоняется к оправданности модулирования микробиома при пищевых аллергиях, в том числе на арахис. Биотехнологический стартап также проверяет гипотезу, что восстановление нормальной микрофлоры кишечника усилит ответ на иммуноонкологическое лечение раковых заболеваний на распространенной или метастатической стадии, таких как меланома, аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного соустья, колоректальный рак с микросателлитной стабильностью, осуществляемое при помощи «Опдиво».