«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) отчиталась об успехах первой клинической проверки препарата-кандидата ALN-AGT, предназначенного для лечения гипертонии.

  • Существуют весомые предпосылки, что терапевтическая эффективность ALN-AGT сохранится при режиме дозирования один раз в три или даже шесть месяцев.

 

Почему это важно

Артериальная гипертензия, или гипертония, — сложное многофакторное заболевание, проявляющееся повышенным артериальным давлением крови. Гипертонией страдают каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина на планете — всего свыше 1,13 млрд жителей Земли. Гипертония — одна из ведущих причин смерти.

Несмотря на наличие эффективных гипотензивных лекарственных средств, терапия гипертонии оставляет желать много лучшего. При этом половине больных, придерживающихся хронической фармакотерапии гипертонии, не удается выйти к целевым показателям артериального давления. Это увеличивает риск развития или ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения — атеросклероза, инфаркта миокарда, инсульта, а также способствует прогрессированию хронической болезни почек.

 

Что же получилось

Клиническое исследование NCT03934307 фазы I привлекло взрослых участников (n=60) с повышенным систолическим давлением (в пределах легко-умеренных 130–165 мм рт. ст.), не принимающих каких-либо гипотензивных медикаментов (ранее вовсе не лечивших гипертонию или отказавшихся от таких лекарств). После однократной инъекции ALN-AGT в наивысшей 200-мг дозе результаты следующие:

  • падение сывороточного уровня ангиотензиногена более чем на 90% сохранялось в течение 3 месяцев;
  • на протяжении 8 недель усредненное снижение артериального давления составило 11±2 и 8±1 мм рт. ст. для систолического и диастолического соответственно, причем у некоторых испытуемых максимальное снижение составило 19 и 12 мм рт. ст;
  • не зафиксировано каких-либо серьезных побочных реакций в ответ на назначение ALN-AGT.

 

Как это всё работает

Экспериментальный ALN-AGT таргетирован против ангиотензиногена (AGT), являющегося самым ранним предшественником ангиотензина (AGT) — олигопептидного гормона, вызывающего сужение сосудов и повышение артериального давления. Ангиотензин входит в состав ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS) — каскада, который надежно доказал свою определяющую роль в регуляции кровяного давление и подавление которого сопровождается хорошо известными гипотензивными эффектами.

ALN-AGT построен на базе РНК-интерференционной терапии —естественного механизма сайленсинга (подавления экспрессии) генов на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малых интерферирующих РНК (миРНК). Об этом «Мосмедпрепараты» подробно рассказывали в материале «„Онпаттро“: первое в мире лекарство по технологии РНК-интерференции».

ALN-AGT вмешивается в работу мРНК гена AGT, что отражается его сайленсингом. Результирующее ингибирование синтеза AGT в печени приводит к устойчивому снижению уровня ангиотензина и в конечном итоге ангиотензина II (Ang II). В следствии этого снижается артериальное давление, поскольку последний равно как самостоятельно оказывает сосудосуживающий эффект, так и делает это посредством стимуляции синтеза вазопрессина.

Конструктивно ALN-AGT состоит из двух частей: химически модифицированной миРНК против AGT и N-ацетилгалактозаминового (GalNAc) лиганда, связывающего асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGPR) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата.

ALN-AGT обращается к фирменной технологии GalNAc-конъюгатов Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+), что позволяет проводить весьма редкое дозирование подкожно вводимого препарата вкупе с его высокой селективностью и широким терапевтическим индексом.

 

Что дальше

«Алнайлам», во-первых, будет отслеживать долгосрочные эффекты, оказываемые однократным введением ALN-AGT, и, во-вторых, осуществит его клиническую проверку в сопоставлении с ирбесартаном (irbesartan), блокатором рецепторов ангиотензина II, либо в комбинации с ним. Клиническое тестирование также затронет страдающих ожирением и тех, кто сможет контролировать суточное потребление пищевой соли.

 

Какие перспективы

Согласно консенсусному мнению, снижение артериального давления более чем на 5 мм рт. ст. является клинически значимым, и потому успехи ALN-AGT выглядят обнадеживающими. Коммерческий успех препарата обусловлен главным образом схемой его дозирования, поскольку приверженность пациентов фармакотерапии гипертонии решительно недостаточна.

Ввиду того, что ALN-AGT селективно таргетирован против выработки ангиотензиногена в печени, оказываемые им альтерирующие эффекты на почечный ангиотензин II минимальны. Другими словами, почечные компенсаторные механизмы не затрагиваются. Это улучшает терапевтический индекс, позволяя назначать ALN-AGT в повышенных дозах, не опасаясь развития неблагоприятных событий типа гипотензии, гиперкалиемии и острой почечной недостаточностью, с которыми сталкиваются принимающие стандартные блокаторы RAAS, поскольку они нацелены на нижележащие относительно AGT компоненты сигнального пути RAAS.

Опять же, ALN-AGT позволит избавиться от чрезмерности в количестве назначаемых гипотензивных препаратов разных классов.

  • Предположительно, «Алнайлам» будет позиционировать ALN-AGT для лечения неконтролируемой гипертонии (скачкообразность давления, недостаточное снижение в ночное время, плохая приверженность терапии), резистентной к назначению трех или четырех гипотензивных препаратов. Не исключено, затем будут подключены пациенты с сердечной недостаточностью или диабетической нефропатией.

 

«Мосмедпрепараты»

Где доказательства

В пользу того, что технологический подход «Алнайлам» сработает в задаче лечения гипертонии, свидетельствует тройка поставленных ею на коммерческие рельсы РНК-интерференционных (RNAi) препаратов против редких заболеваний:

  • «Онпаттро» (Onpattro, патисиран), предназначенный для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP);
  • «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран), ориентированный на лечение острой печеночной порфирии (AHP);
  • «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран) — первое лекарственное средство, нацеленное на терапию первичной гипероксалурии 1-го типа в любом возрасте.

Кроме того, «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) — РНК-интерференционный препарат, предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством одной инъекции раз в полгода. За оригинальной идеей «Леквио» стоит «Алнайлам».

 

А что конкуренты

«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) занимается экспериментальным IONIS-AGT-L, который, по аналогии с ALN-AGT, таргетирован против ангиотензиногена (AGT) в печени и предназначен для лечения гипертонии, которая не поддается терапии стандартными кардиологическими препаратами.

Подкожно назначаемый IONIS-AGT-L представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, ингибирующий синтез ангиотензиногена в печени. IONIS-AGT-L, будучи в точности комплементарным мРНК, кодирующей AGT, связывается с ее нетранслируемым участком, тем самым приводя к ее же разрушению рибонуклеазой. В итоге предотвращается трансляция и останавливается синтез ангиотензиногена.

Если «Айонис» коммерциализирует IONIS-AGT-L, его подкожные инъекции будут осуществляться один или два раза в месяц.

В доклинических исследованиях IONIS-AGT-L на моделях грызунов с гипертонией или острой почечной недостаточностью продемонстрировано устойчивое снижение артериального давления и падение уровня циркулирующего AGT на 90%.

Завершены два клинических исследования фазы II, проверившие оправданность назначения IONIS-AGT-L в ходе лечения гипертонии. Подробные результаты будут опубликованы в ближайшее время.

Клиническое исследование NCT03714776 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=25) с первичной артериальной гипертензией, придерживающихся стабильного курса гипотензивных лекарственных средств: два препарата, один из которых ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецептора ангиотензина II (БРА). На протяжении 6 недель участникам назначали 80-мг дозу IONIS-AGT-L или плацебо — подкожной инъекцией 1 раз в неделю.

Клиническое исследование NCT04083222 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=26) с первичной артериальной гипертензией, придерживающихся стабильного курса гипотензивных лекарственных средств, которые, однако, им не помогают. Участники должны продолжаться следовать гипотензивной терапии из 2–3 препаратов, предполагающей назначение иАПФ или БРА — вкупе с 1–2 дополнительными препаратами, такими как бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик (не относящийся к калийсберегающим). На протяжении 8 недель участникам назначали 80-мг дозу IONIS-AGT-L или плацебо — подкожной инъекцией 1 раз в неделю.

  • 65% испытуемых принимали два гипотензивных препарата, 35% — три. Контролировать давление они им не помогали.
  • Согласно предварительным результатам исследования, половина участников, получавших IONIS-AGT-L, достигла целевого показателя систолического артериального давления ≤ 140 мм рт. ст. Усредненное снижение систолического артериального давления составило 12 мм рт. ст, а диастолического — 6 мм рт. ст.

В планах «Айонис» стоит проведение дальнейших клинических испытаний:

  • клиническое исследование фазы IIb, которое изучит терапевтическую эффективность IONIS-AGT-L при резистентной гипертонии среди пациентов, уже принимающих три и более гипотензивных медикамента;
  • клиническое исследование фазы II, которое проверит оправданность назначения IONIS-AGT-L пациентам, страдающим сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF);
  • клиническое исследование фазы I, которое протестирует IONIS-AGT-2.5-L (ION904) — следующее поколение ингибирующего синтез ангиотензиногена антисмыслового олигонуклеотида, который в более чем 10 раз сильнее, чем IONIS-AGT-L: не исключено, прием препарата можно будет осуществлять еще реже, а сам он будет реализован в пероральной рецептуре.

Можно смело надеяться на успех антисмысловой терапии гипертонии, ведь «Айонис» уже поставила коммерциализировала три лекарственных препарата, сделанных в рамках данной технологической модальности:

  • «Тегседи» (Tegsedi, инотерсен): ориентирован на терапию взрослых пациентов с наследственным транстиретиновым амилоидозом (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известным как семейная амилоидная полинейропатия (FAP);
  • «Вейливра» (Waylivra, воланесорсен): применяется в качестве дополнительной к диете терапии взрослых пациентов с генетически подтвержденным диагнозом семейной хиломикронемии (FCS) и высоким риском панкреатита, если ответ на диету и липидоснижающие препараты недостаточен.

 

Дополнительные материалы

Дозозависимое снижение артериального давления, обеспеченное РНК-интерференционной (RNAi) терапией, таргетирующей ангиотензиноген: промежуточные результаты первого клинического испытания среди гипертоников. // Dose-Related Reductions in Blood Pressure with a RNA Interference (RNAi) Therapeutic Targeting Angiotensinogen in Hypertensive Patients: Interim Results from a First-In-Human Phase 1 Study of ALN-AGT01. [PDF]

ALN-AGT: In Development for the Treatment of Hypertension. [PDF]

Снижение артериального давления и улучшение профиля безопасности при помощи ингибирования печеночного ангиотензиногена на моделях гипертонии и почечной недостаточности. // Blood Pressure Lowering and Safety Improvements With Liver Angiotensinogen Inhibition in Models of Hypertension and Kidney Injury. Hypertension. 2017 Sep;70(3):566-576. [PDF]

Ionis Pharmaceuticals. Cardiovascular Franchise Webcast. [PDF]

РНК-терапевтическое таргетирование ангиотензиногена. // Targeting angiotensinogen with RNA-based therapeutics. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020 Mar;29(2):180-189. [PDF]

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

2 комментария

  1. Можно бороться со следствием, а можно с причиной. Гонка за препаратами не сделала людей здоровее

    1. Жить дольше — разве это плохо?

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.