«Опзелура»: новое лекарство от витилиго

Главное

Крем «Опзелура» (Opzelura, руксолитиниб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения несегментарного витилиго у взрослых и детей 12 лет и старше.

Соответствующее регуляторное разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине июля 2022 года.

«Опзелура», разработанный «Инсайт» (Incyte), дебютировал в конце сентября 2021 года для местного краткосрочного и непостоянного хронического лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести у неиммунокомпрометированных взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше, заболевание которых не контролируется в достаточной степени при помощи местной терапии или когда такая терапия нецелесообразна.

Изначально руксолитиниб появился в середине ноября 2011 года как системный пероральный препарат «Джакафи»/«Джакави» (Jakafi/Jakavi) для лечения миелофиброза (включая первичный и вторичный, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии). Позднее он расширил спектр показаний, подключив лечение истинной полицитемии и болезни «трансплантат против хозяина».

«Опзелура»: механизм действия руксолитиниба при витилиго

Депигментация, характерная для витилиго, вызвана прогрессирующим разрушением меланоцитов. [1] Исследования in vivo и ex vivo предоставили убедительные доказательства того, что меланоцит-специфические Т-клетки CD8⁺ преимущественно инфильтрируют дермо-эпидермальное соединение, прилегающее к меланоцитам на границе депигментированных поражений, и участвуют в элиминации и разрушении меланоцитов. [2] [3] [4] [5]

Интерферон гамма (IFN-γ), будучи ключевым цитокином, вырабатываемым Т-клетками CD8⁺, играет центральную роль в патогенезе витилиго. [6] Экспрессия IFN-γ-индуцированных генов, включая Т-клеточный хемокиновый рецептор CXCR3 и его многочисленные лиганды (CXCL9, CXCL10, CXCL11), повышена в депигментированных поражениях кожи. Экспрессия IFN-γ-индуцированных генов согласуется с другими результатами: обнаруженная в биопсии поражений витилиго обогащенная инфильтрация T-клеток CXCR3⁺ CD8⁺, включая меланоцит-специфические T-клетки CD8⁺, и повышенная экспрессия рецептора CXCR3 на меланоцит-специфических T-клетках в крови и коже пациентов с витилиго. [7] [8] [9] [10] [11]

На основании многочисленных исследований, проведенных на мышиных моделях витилиго, ось IFN-γ — хемокины и связанная с ней петля положительной обратной связи были определены как потенциальный путь в инициации и прогрессировании витилиго. Аутореактивные Т-клетки CD8⁺ вырабатывают IFN-γ, который способствует депигментации. IFN-γ одновременно стимулирует кератиноциты к экспрессии CXCR3, который связывается с CXCL9 для рекрутинга большего количества меланоцит-реактивных Т-клеток. Кроме того, CXCL10 рекрутирует Т-клетки внутри кожи через рецептор CXCR3, что способствует продлению и усугублению сформировавшегося очага витилиго. [9] [12] [13] [14]

Руксолитиниб (ruxolitinib) представляет собой ингибитор Янус-киназ 1 и 2 (JAK1/JAK2), блокирующий сигнальный путь JAK/STAT, что отражается прерыванием сигнализации IFN-γ, патогенной в случае витилиго.

Кроме того, при подавлении сигнального пути JAK/STAT нарушается процесс отщепления меланоцитов с низким уровнем экспрессии E-кадгерина в базальном слое эпидермиса, являющийся критическим этапом перед апоптозом меланоцитов. Попутно снижается уровень матриксной металлопротеиназы 9 (MMP-9). Речь идет о мощном факторе, который секретируется кератиноцитами в ответ на IFN-γ и фактор некроза опухоли (TNF). Уровень MMP-9, стимулирующего разрушение E-кадгерина, повышен в коже и сыворотке крови пациентов с витилиго. [15] [16]

Блокирование сигнального пути JAK/STAT сдерживает экспрессию интерлейкина 15 (IL-15). В патогенезе рецидива витилиго окислительный стресс посредством сигнализации ядерного фактора каппа-би (NF-κB) стимулирует кератиноциты к экспрессии IL-15 и альфа-субъединицы его рецептора (IL-15Rα), которые активируют резидентные T-клетки памяти CD8⁺. [17]

Точный механизм действия руксолитиниба при витилиго изучен не до конца (этим занимается клиническое исследование NCT04896385), но предположительно руксолитиниб также ингибирует дифференцировку и миграцию дендритных клеток (DC), что приводит к снижению DC-индуцированных антиген-специфических Т-клеточных CD4⁺ и CD8⁺ ответов и сдерживанию индукции цитотоксических Т-клеточных CD8⁺ ответов, которые, являясь ключевыми клеточными ответами, участвуют в патогенезе витилиго. [18]

Топическая рецептура руксолитиниба, реализованная препаратом «Опзелура» (Opzelura), обеспечивает должную блокаду JAK/STAT в тканях, на которые наносится этот крем, при этом концентрация препарата в плазме повышается незначительно, что снижает риск серьезных нежелательных явлений, которые могут сопровождать его системное назначение.

«Опзелура»: клиническая эффективность и безопасность руксолитиниба для лечения витилиго

Эффективность и безопасность топического руксолитиниба для лечения несегментарного витилиго были проверены в двух одинаковых по дизайну клинических исследованиях TRuE-V1 (NCT04052425) и TRuE-V2 (NCT04057573) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных), которые охватили пациентов (n=674) в возрасте 12 лет и старше, у которых общая площадь депигментированных очагов при несегментарном витилиго на лице и теле не превышала 10% площади поверхности тела. Фототерапия во время исследований не разрешалась.

Среди основных характеристик испытуемых: женщин 53%; среднее время от постановки диагноза несегментарного витилиго до участия в исследовании составило 14,8 года; тип кожи по Фитцпатрику — I (у 2% пациентов), II (30%), III (40%), IV (19%), V (7%), VI (2%).

На протяжении 24 недель пациентам назначали крем «Опзелура» два раза в день или плацебо, а затем в течение 28 недель все участники получали «Опзелура» дважды в день.

Первичная конечная точка эффективности лечения несегментарного витилиго была установлена пропорцией пациентов, после 24 недель лечения продемонстрировавших как минимум 75-процентное улучшение балла согласно индексу распространенности витилиго на лице (F-VASI75), то есть показавших должную репигментацию кожи в областях витилиго.

В клинических испытаниях TRuE-V1 и TRuE-V2 к показателю F-VASI75 вышли 30% пациентов в группах топического руксолитиниба — против 8% и 13% пациентов в группах плацебо.

Показатель F-VASI90, свидетельствующий о минимум 90-процентном улучшении распространенности витилиго на лице, оказался справедливым для 16% и 15% испытуемых — против 2% в контрольных группах.

По прошествии дополнительных 28 недель терапии (всего 52 недели) ответ на лечение препаратом «Опзелура» существенно улучшился: показатель F-VASI75 был зафиксирован у 53% и 48% пациентов, показатель F-VASI90 — у 33% и 28%.

В клиническом испытании NCT03099304 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом) было продемонстрировано, что эффект лечения витилиго топическим руксолитинибом, назначаемым дважды в день, улучшается сообразно длительности его применения. Так, если по прошествии 24 и 52 недель терапии к показателю F-VASI75 вышли 30% и 52% пациентов, то по истечении 104 недель — 74%. После 52 и 104 недель лечения показатель F-VASI90 был засвидетельствован у 33% и 58% пациентов.

Установлено, что у некоторых пациентов репигментация очагов витилиго может сохраняться длительное время даже после отмены топического руксолитиниба, лечение которым осуществлялось на протяжении двух лет. Что примечательно, не обнаружено разницы в изменениях сывороточных уровней CXCL9, CXCL10 и IL15 между пациентами, у которых сохранилась репигментация кожи и которые столкнулись с рецидивом витилиго после отмены лечения. Для большей достоверности вышесказанного необходимо проведение дополнительной клинической проверки.

Добавление к топическому руксолитинибу фототерапии на основе узкополосного ультрафиолета спектра B (NB-UVB) усиливает эффект лечения витилиго. Так, по завершении 52-недельного назначения «Опзелура» показатели F-VASI75 и F-VASI90 были установлены для 42% и 21% пациентов, после подключения NB-UVB, применяемой на протяжении не менее чем 12 недель, пропорции пациентов, достигших указанных показателей, выросли до 68% и 58%.

«Опзелура» характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений при назначении топического руксолитиниба: акне по месту применения (у 6% пациентов), зуд по месту применения (5%), назофарингит (4%), головная боль (4%), инфекции мочевыводящих путей (2%), эритема по месту применения (2%), пирексия (1%).

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Опзелура» снабжена, как и в случае любого другого JAK-ингибитора, «чернорамочным» предупреждением относительно рисков серьезных инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных), включая туберкулез и оппортунистические инфекции, серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть), тромбоза, злокачественных новообразований, включая лимфому. Следует понимать, что, во-первых, столь серьезные побочные явления при назначении JAK-ингибиторов весьма редки и, во-вторых, топическая рецептура руксолитиниба еще больше снижает их риски ввиду отсутствия значимой концентрации препарата в плазме.

Экспертные комментарии

Появление высокоэффективного и относительно безопасного препарата для лечения витилиго открыло новый этап в ведении этого аутоиммунного заболевания, ложащегося тяжелым психосоциальным бременем на пациентов ввиду того, что депигментация кожи на неприкрытых одеждой частях тела, таких как лицо и руки, резко бросается в глаза окружающих, зачастую не знающих о специфике болезни, не относящейся к заразным.

Существующие топические лекарства против витилиго, включая кортикостероиды и ингибитороы кальциневрина по сути применяются вне инструкции (офф-лейбл), а число их контролируемых испытаний в больших популяциях невелико. [1] [2]

Результаты метаанализа топической кортикостероидной терапии витилиго со средней продолжительность лечения 8 месяцев (2–21) показали, что к не менее чем 75-процентной репигментации очагов витилиго вышли 56% пациентов (6 исследований), получавших сильнодействующие кортикостероиды (класс III), при этом методы оценки репигментации различались в разных исследованиях. [3]

В метаанализе лечения витилиго при помощи топических ингибиторов кальциневрина со средней продолжительностью терапии 3 месяца (2–7) минимум 75-процентная репигментация наблюдалась у 18% пациентов (19 исследований). [4]

Ранние ответы на терапию витилиго руксолитинибом в рецептуре крема схожи с таковыми при применении топических ингибиторов кальциневрина или фототерапии. [4] [5] [6] Длительное назначение руксолитиниба существенно улучшает ответ на лечение, причем без особых проблем с безопасностью, тогда как продолжительное использование топических кортикостероидов может приводить к атрофии кожи, а ингибиторов кальциневрина — к местным реакциям вроде жжения. [3] [4]

Открытыми остаются вопросы, касающиеся как многолетнего применения топического руксолитиниба для лечения витилиго (следует уточнить профиль безопасности препарата), так и возможности постановки терапии на паузу или полной отмены (необходима оценка вероятности рецидива витилиго после достижения нужной эффективности лечения с позиций репигментации).