«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Бастион болезни Альцгеймера вновь выдержал атаку

Экспериментальный интепирдин прогорел — Axovant Sciences потеряла три четверти рыночной стоимости.

Изображение: AP.

Биржевые котировки «Аксовант сайенсиз» (Axovant Sciences) рухнули сразу на 75%, съев почти 2 млрд долларов рыночной стоимости компании, после объявления о безуспешности позднестадийных клинических испытаний экспериментального интепирдина (intepirdine) среди пациентов с легко-умеренной болезнью Альцгеймера, продолжающих придерживаться фоновой терапией донепезилом. Дальнейшее изучение препарата-кандидата в этом направлении прекращено.

Клинические исследования MINDSET фазы III, охватившие 1315 пациентов, не смогли выйти к первичным конечным точкам. По истечении 24-недельного курса лечения интепирдином испытуемые не продемонстрировали улучшений в сравнении с применением только донепезила равно как с позиций когнитивных функций по шкале ADAS-Cog, так и повседневной активности по шкале ADCS-ADL. Изменения по отношению к предтерапевтическим показателям оказались статистически незначимыми: соответственно 0,36 и 0,09 пунктов (p=0,22 и p=0,83).

Единственное, что интепирдину удалось улучшить, так это показатель по шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC+): данная первая вторичная конечная точка изменилась на 0,12 пунктов (p=0,02).

Пероральный интепирдин представляет собой избирательный антагонист серотонинового рецептора 5-HT6. Последний экспрессирует в вовлеченных в когнитивные функции областях головного мозга, таких как кора и гиппокамп, и модулирует активность ряда нейромедиаторных систем. Интепирдин, влияя на экспрессию 5-HT6 на глутаматергических нейронах и ГАМК-эргических промежуточных нейронах, позволяет управлять балансом между возбуждением и торможением.

Механизм действия интепирдина (intepirdine).
Интепирдин (intepirdine), нарушая работу серотонинового рецептора 5-HT6, способствует выбросу ацетилхолина, а попутно принимаемый донепезил ингибирует активность ацетилхолинэстеразы, разрушающей ацетилхолин.

Применение препарата совместно с донепезилом потенцирует эффект этого ингибитора ацетилхолинэстеразы, выражающийся в уровне ацетилхолина и нейронной активности в коре и гиппокампе. Интепирдин провоцирует выброс ацетилхолина — нейротрансмиттера, критически важного, как полагают, для внимательности, памяти, мышления и суждения, то есть всех тех компонентов мыслительного процесса, который нарушается при деменции. В высоких дозах интепирдин также блокирует серотониновый рецептор 5-HT2A, играющий определенную роль в развитии психозов, нарушения поведения во время быстрого сна, нарушения координации движений.

«Ройвант нейросайенсиз» (Roivant Neurosciences), материнская компания «Аксовант», приобрела права на интепирдин (SB-742457, RVT-101) у «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) в декабре 2014 года за 5 млн долларов плюс роялти. Если бы молекуле удалось себя прилично показать в ведении болезни Альцгеймера, она смогла бы зарабатывать миллиарды долларов ежегодно. Попутно интепирдин изучается в клинических испытаниях HEADWAY фазы IIb против деменции с тельцами Леви.

Провал интепирдина явился более чем серьезным ударом по «Аксовант»: совсем недавно компания выказывала потрясающую уверенность в том, что ей удастся справиться с болезнью Альцгеймера. Впрочем, интепирдин всегда оставался высокорисковым проектом с учетом уже двух неудач на поприще этой группы молекул.

Так, в феврале датская «Лундбек» (Lundbeck) свернула программу экспериментального идалопирдина (idalopirdine), избирательного антагониста серотонинового рецептора 5-HT6, изучаемого совместно с японской «Оцука фармасьютикал» (Otsuka Pharmaceutical) против болезни Альцгеймера, поскольку он, протестированный в клинических исследованиях STARSHINE фазы III, не продемонстрировал улучшений сообразно шкале оценки тяжести заболевания в сравнении с плацебо.

А до этого, в октябре 2015 года, «Пфайзер» (Pfizer) прекратила тестирование PF-05212377, своего антагониста 5-HT6, не показавшего должной эффективности в сражении с этим нейродегенеративным заболеванием.

Болезнь Альцгеймера испытывает невероятно сильную медицинскую потребность в новых лекарственных средства. Однако следует понимать специфику этой нейродегенеративной патологии: не более 1% разрабатываемых молекул, проверенных в клинических исследованиях, выходят к приемлемой эффективности.

Сейчас надежды на успех в борьбе с болезнью Альцгеймера лежат в плоскостях связывания бета-амилоида и тау-белка, а также ингибирования бета-секретазы 1 (BACE).

Бастион болезни Альцгеймера вновь выдержал атаку
Позднестадийный отраслевой лекарственный конвейер болезни Альцгеймера. Изображение: EP Vantage.

В конце года «Байоджен» (Biogen) и «Эйсай» (Eisai) представят первые 12-месячные данные по клиническим испытаниям фазы IIb моноклонального антитела BAN2401, избирательно связывающегося с крупными растворимыми протофибриллами бета-амилоида в головном мозге, тем самым элиминируя их и устраняя токсичность. Партнеры применят байесовский подход к статистическому анализу — он должен помочь повысить шансы на успех.

Самым щедрым окажется 2019 год, когда будут готовы результаты клинических исследований трех BACE-ингибиторов: верубецестата (verubecestat), LY3202626 и ланабецестата (lanabecestat) — ими соответственно занимаются «Мерк и Ко» (Merck & Co.), «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «АстраЗенека» (AstraZeneca)/«Илай Лилли».

Впрочем, «Мерк и Ко» уже столкнулась с разочарованием относительно состоятельности бета-амилоидной гипотезы, когда верубецестат ничего не смог поделать с легко-умеренной формой болезни Альцгеймера. Надежды остаются на терапию ее продромальной формы.

Тогда же словацкая «Аксон нейросайенсиз» (Axon Neuroscience) расскажет о вакцине AADvac1, инициирующей выработку антител на патологически измененные формы тау-белка, который, будучи избыточно фосфорилированным при болезни Альцгеймера, образует нейрофибриллярные клубки, прекращая стабилизировать сборку микротрубочек.

Наконец, появятся итоги изучения адуканумаба (аducanumab), который, если окажется успешным, сможет зарабатывать для «Байоджен»/«Эйсай» не менее 12 млрд долларов ежегодно. Моноклональное антитело умеет связываться не только с растворимыми олигомерами бета-амилоида, но и c большим количеством нерастворимых бета-амилоидных фибрилл, нежели другие антитела со сходным механизмом действия. Возможно, адуканумаб сможет избежать печальной участи соланезумаба (solanezumab).

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться на комментарии  
Получать уведомления о

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить руководством к действию.
Все сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Вся информация, опубликованная Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решения о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ