Главное
Добавление плазмы доноров, выздоровевших после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, к стандартной терапии пациентов, госпитализированных с этим заболеванием с умеренной степенью тяжести, абсолютно никак себя не проявило с позиций улучшения клинических исходов. Плазма реконвалесцентов не помогла ни остановить прогрессирование COVID-19 до тяжелой формы, ни снизить показатель летальности. Антиковидная плазма также не смогла сдержать воспалительный процесс. Донорская плазма лишь ускорила избавление от симптоматических проявлений болезни, таких как одышка и слабость.
Более того, реконвалесцентная плазма, даже назначаемая на самых ранних этапах развития COVID-19, не продемонстрировала вообще никаких терапевтических преимуществ.
В настоящее время только одному лекарственному препарату удалось надежно повысить шансы остаться в живых: кортикостероид дексаметазон сумел прилично снизить вероятность умереть у пациентов с тяжелым течением коронавирусной инфекции COVID-19.
Антиковидная плазма: большие надежды
Реконвалесцентная плазма, также называемая иммунной плазмой или гипериммунной плазмой, — плазма крови, полученная от лиц, выздоровевших после какой-либо инфекции и иммунная система которых сгенерировала гуморальный ответ против инфекционного патогена. Основным активным компонентом плазмы реконвалесцентов являются нейтрализующие антитела и другие иммунные медиаторы, способные наделить реципиентов краткосрочным пассивным иммунитетом.
Влитые в организм больного антитела, содержащиеся в плазме, связываются с вирусом, сдерживая процесс его клеточного проникновения и усиливая клиренс вирусных частиц посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP) или антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC). У тех, кто ранее не был инфицирован или вакцинирован, запуск антительного ответа требует две-три недели. Нейтрализующие антитела способны предотвратить болезнь, сократить ее длительность или уменьшить тяжесть, тем самым препятствуя развитию серьезных или жизнеугрожающих осложнений.
Плазма реконвалесцентов более эффективна, как предполагается, на самых ранних стадиях заболевания. Как только инфекция прогрессировала до такого состояния, когда произошло повреждение органов и имеют место быть иные последствия массивного воспаления, нельзя со всей уверенностью утверждать, что плазма окажется полезной, поскольку она работает против инфекционного патогена, а не осложнений, им вызываемых.
В довакцинную эру реконвалесцентая плазма применялась в ходе профилактики и лечения как бактериальных, так и вирусных заболеваний, как то: респираторных инфекций (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitis, Haemophilus influenzae), дифтерии, столбняка, клостридиальных инфекций (Clostridium botulinum, C. difficile), вирусных инфекций (гепатита A, гепатита B, цитомегаловируса, бешенства, кори, клещевого энцефалита и др.).
Имеющиеся данные свидетельствуют что в реконвалесцентной плазме, собранной у выживших после инфекции COVID-19, содержатся специфические рецептор-связывающие домен (RBD) антитела с мощной противовирусной активностью. Между тем до конца неизученными остаются моменты, имеющие отношение к эффективным титрам нейтрализующих антител против SARS-CoV-2, оптимальному периоду времени для донорства антиковидной плазмы, классу тяжести пациентов с COVID-19, которые могли бы извлечь максимальную терапевтическую выгоду от ее применения.
Антиковидная плазма: полный провал
Клиническое исследование PLACID (CTRI/2020/04/024775) фазы II (рандомизированное, открытое, многоцентровое), осуществленное в Индии, привлекло взрослых пациентов (n=464), госпитализированных с подтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с умеренной тяжестью. Под таковой понималось состояние, при котором парциальное давление кислорода в артериальной крови находилось в соотношении с фракцией вдыхаемого кислорода (PaO2/FiO2) в пределах 200–300 мм рт. ст. или интенсивность дыхания превышала 24 раза в минуту с кислородной сатурацией (SpO2) на уровне 93% и ниже при дыхании комнатным воздухом.
Участникам назначали стандартную терапию или ее же с добавлением плазмы реконвалесцентов (в дозе 200 мл два раза с интервалом 24 часа). Терапия инициировалась на медианный 8-й день (межквартильный размах [IQR] 6–11) после начала заболевания.
Стандартное лечение предполагало применение противовирусных препаратов (гидроксихлорохин, лопинавир с ритонавиром, ремдесивир, осельтамивир), антибиотиков широкого спектра действия (азитромицин и др.), иммуномодуляторов (кортикостероиды, тоцилизумаб), антикоагулянтов (гепарин), а также поддерживающих интервенций (дополнительный кислород, неинвазивная и инвазивная механическая искусственная вентиляция легких [ИВЛ], переворачивание на живот).
Первичная конечная точка была установлена композитным показателем прогрессирования коронавирусной инфекции COVID-19 до тяжелой формы. Последняя подразумевала падение соотношения PaO2/FiO2 < 100 мм рт. ст. или летальный исход — за весь 28-дневный период исследования.
По итогам наблюдений выход к первичной конечной точке был зафиксирован для 19% пациентов (n=44/232) в группе реконвалесцентной плазмы — против 18% (n=41/229) в контрольной группе. Нескорректированное различие рисков составило 0,008 (95% ДИ: −0,062 — 0,078), нескорректированный относительный риск (RR) — 1,04 (95% ДИ: 0,71–1,54), скорректированный RR — 1,07 (95% ДИ: 0,73–1,58).
В группе антиковидной плазмы скончались 15% человек (n=34/232) — против 14% (n=31/229) в контрольной (RR 1,04 [95% ДИ: 0,66–1,63]).
До COVID-19 в тяжелой форме прогрессировали по 17 испытуемых в каждой группе (RR 1,04 [95% ДИ: 0,54–1,98]).
Анализ, проведенный сообразно наличию или отсутствию нейтрализующих антител против SARS-CoV-2, аналогично не выявил никаких преимуществ антиковидной плазмы: она не повлияла на снижение летальности.
К 7-му дню терапии существенно большая пропорция пациентов, получавших плазму реконвалесцентов, отметилась разрешением одышки и слабости, а также отрицательной сероконверсией (отсутствием) РНК SARS-CoV-2, — чего нельзя сказать о лихорадке и кашле.
Антиковидная плазма никак не себя не проявила в том, что касается сокращения длительности кислородной поддержки, периода нахождения на инвазивной ИВЛ, необходимости в вазопрессии.
Вливание плазмы реконвалесцентов не отразилось купированием воспалительного процесса: уровни биомаркеров такового (лактатдегидрогеназа, ферритин, C-реактивный белок, D-димер) не различались между группами пациентов. При этом клиническая картина последовательно развивающейся органной недостаточности была одинаковой в двух группах.
Плазма, выздоровевших после COVID-19 людей, также не помогла в задаче ускорения выздоровления, согласно ординальной клинической шкале ВОЗ.
Дополнительный анализ данных пациентов, получивших реконвалесцентную плазму на самых ранних этапах развития COVID-19 (в течение максимум 3 дней после манифестации симптомов), не установил никаких различий с контрольной группой.
Антиковидная плазма: более чем сомнительно
Несмотря на то, что в теории плазма реконвалесцентов должна эффективно срабатывать при COVID-19, пока никому не удалось это надежно доказать на практике.
Так, согласно кокрейновскому обзору, охватившему 19 клинических исследований (2 рандомизированных контролируемых испытания [РКИ], 8 нерандомизированных контролируемых, 9 нерадомизированных неконтролируемых), в которых 36,1 тыс. пациентов получили антиковидную плазму, по-прежнему неясно, является ли она эффективным методом лечения коронавирусной инфекции COVID-19.
Настоящее индийское исследование стало первым полноценным РКИ, которое не только полностью завершилось и сгенерировало должные результаты в ходе применения реконвалесцентной плазмы, но и прошло через рецензируемую публикацию в медицинском журнале. Два других РКИ были остановлены преждевременно (соответственно из-за нехватки должного количества пациентов и необходимости в редизайне): китайское ChiCTR2000029757 не показало сокращения периода болезни, голландское ConCOVID (NCT04342182) не выявило снижения летальности.
Еще одно РКИ, проведенное в Аргентине, точно так же не продемонстрировало какой-либо терапевтической пользы от антиковидной плазмы, хотя, к слову, ее вливание осуществлялось относительно поздно: по прошествии медианных 8 дней после манифестации симптомов COVID-19.
Антиковидная плазма, долой!
Антиковидная плазма, возможно, и работает, если бы не ряд обстоятельств, решительно затрудняющих процесс точного установления пределов ее эффективности.
Во-первых, процедура получения плазмы весьма трудоемка, поскольку требует сдачи крови выздоровевшими донорами, ее обработки, формирования соответствующих пулов плазмы, распределения по дозам, и, наконец, введения пациентам. Никакой из указанных этапов по сути не обременителен, но в совокупности отяготителен.
Во-вторых, с учетом того, сколько антиковидной плазмы требуется вводить пациентам, необходимо большое число ее доноров.
В-третьих, что самое, пожалуй, важное, уровень нейтрализующих антител в забираемой у доноров плазме варьируется в широчайшем диапазоне. И потому осуществляется формирование ее пулов, когда, к примеру, плазма с высокой концентрацией антител разбавляется таковой с низкой. И не факт, что каждый донор проходит соответствующих скрининг на уровень антител. В итоге вполне реальна ситуация, когда в какой-либо дозе антиковидной плазмы окажется попросту недостаточно антител.
Опять же, провалившееся индийское исследование грешит недочетами. Так, свыше 80% участников уже располагали нейтрализующими антителами против COVID-19, то есть они контактировали с вирусом за неделю (и даже раньше) до начала испытаний, а вливаемая антиковидная плазма, возможно, несла слишком низкий титр антител.
Как бы то ни было, с учетом множества вышеобозначенных практических и методологических проблем, рисуется органичная картина: вместо тестирования реконвалесцентной плазмы следует направить усилия на клиническое изучение моноклональных антител, специфически разработанных против SARS-CoV-2. Да, их производство является дорогостоящим, но с биологической точки зрения они позиционируется совершенным вариантом того, чего пытается достичь антиковидная плазма. Регулятор это понимает, и потому в самое ближайшее время FDA включит зеленый свет нескольким моноклональным антителам.
Так, заявки на получение экстренного разрешения на применение (EUA) в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале октября 2020 года отправили «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Илай Лилли» (Eli Lilly):
- REGN-COV2 разработки «Ридженерон»: содержит два нейтрализующих вирус полностью человеческих моноклональных антитела, REGN10933 и REGN10987, которые неконкурирующим между собой образом связываются с различными эпитопами рецептор-связывающего домена (RBD) вирусного S-белка, тем самым препятствуя связыванию последнего с рецептором ACE2 на клетках-хозяина. Вирус теряет способность инфицировать таковые. Использование сразу двух антител резко снижает вероятность того, что мутировавшие коронавирусы SARS-CoV-2 смогут избежать таргетирования.
- бамланивимаб (bamlanivimab, LY-CoV555, LY-3819253) и этесевимаб (etesevimab, LY-CoV016, JS-016), за которыми стоит «Илай Лилли»: нейтрализующие вирус моноклональные антитела, аналогично нацеленные против S-белка SARS-CoV-2. Первый препарат подготовлен совместно с канадской «Абселлера байолоджикс» (AbCellera Biologics), второй — с Институтом микробиологии Китайской академии наук и китайской «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).
На более ранних стадиях клинической разработки находится множество других нейтрализующих SARS-CoV-2 моноклональных антител, которые пригодятся для борьбы с COVID-19 широким фронтом, ведь помимо их терапевтической пользы для как госпитализированных пациентов, так и амбулаторных, они вполне применимы в профилактических целях, когда здоровые люди контактируют с больными:
- VIR-7831 (GSK4182136) — «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline);
- AZD7442 (AZD8895 + AZD1061) — «АстраЗенека» (AstraZeneca) AstraZeneca, Университет Вандербилта, Китайская академия наук;
- CT-P59 — корейская «Селлтрион» (Celltrion);
- COVI-GUARD (STI-1499) — «Сорренто терапьютикс» (Sorrento Therapeutics) и «Смартфарм терапьютикс» (SmartPharm Therapeutics);
- TY027 — сингапурская «Тикан» (Tychan);
- BGB DXP-593 и BGB DXP-604 — китайские « Бейджин» (BeiGene) и «Сингломикс байофармасьютикалс» (Singlomics Biopharmaceuticals);
- BRII-196 и BRII-198 — китайские «Брии байосайенсиз» (Brii Biosciences) и «Ти-эс-би терапьютикс» (TSB Therapeutics), Университет Цинхуа;
- SCTA01 — китайская «Синоселтек» (Sinocelltech);
- MW33 — китайская «Мабвел байосайенсиз» (Mabwell Bioscience).
Осуществляется также разработка поликлональных антител:
- XAV-19 — французская «Ксенотера» (Xenothera);
- SAB-185 — «Эс-эй-би байотерапьютикс« (SAB Biotherapeutics);
- IMM-124E — австралийская «Имьюрон терапьютикс» (Immuron Therapeutics).
