Биржевые котировки «Витиви терапьютикс» (vTv Therapeutics) потеряли две трети после объявления о провале экспериментального азелирагона (azeliragon), проверенного в терапии болезни Альцгеймера. Часть A клинических испытаний STEADFAST фазы III выявила, что препарат-кандидат, на протяжении 18 месяцев назначавшийся пациентам с легкой формой этого заболевания, не смог добраться до первичных конечных точек, установленных изменениями по шкале когнитивных функций (ADAS-Cog) и шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB). В группе лекарства снижения относительно исходного уровня составили 4,4 и 1,6 пунктов, тогда как в группе плацебо — 3,3 и 1,6 баллов. Дальнейшая разработка азелирагона в применимости к болезни Альцгеймера прекращена.
Пероральный азелирагон является антагонистом рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE). Этот рецептор, относящийся к иммуноглобулиновому надсемейству, экспрессирует на поверхности клеток многих типов. Конечные продукты гликирования (AGE) — модифицированные формы белков и жиров, после того как они подверглись гликированию углеводами. Их считают одним из факторов старения.
Когда происходит связывание RAGE и AGE, последние принимают участие в воспалении и окислительном повреждении. RAGE также связывается с бета-амилоидом, опосредуя токсические эффекты его олигомеров в нейронах. RAGE характеризуется повышенной сигнализацией в астроцитах и нейроглии гиппокампа пациентов с болезнью Альцгеймера и, есть мнение, вовлечен в транспорт бета-амилоида из периферической нервной системы в центральную. Азелирагон блокирует взаимодействие между RAGE и AGE, тем самым по идее способствуя нивелированию глиального воспаления и связанных с бета-амилоидом процессов. Дополнительно он снижает степень нежелательного гиперфосфорилирования тау-белка.
В 2006 году «Витиви», тогда называвшаяся «Транстек фарма» (TransTech Pharma), лицензировала азелирагон «Пфайзер» (Pfizer). В 2011-м, когда американский фармацевтический гигант не смог продемонстрировать его эффективность при болезни Альцгеймера и диабетической нефропатии, права были возвращены. «Витиви» надеялась, что у нее хоть что-то получится — за счет более широкого пула пациентов.
Нечто подобное случилось с интепирдином (intepirdine), который «Аксовант сайенсиз» (Axovant Sciences) в декабре 2014 года купила у «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) за 5 млн долларов. Да, британский фармлокомотив не смог заставить этот избирательный антагонист серотонинового рецептора 5-HT6 изменить течение болезни Альцгеймера, и тем не менее «Аксовант» рассчитывала на удачу. Традиционно ничего не получилось.
Азелирагон повторил безуспешный путь сотни других: менее 1% лекарственных соединений, прошедших позднестадийные клинические испытания при этой нейродегенеративной патологии, по итогам получают регуляторное одобрение. Согласно отчету Американской ассоциации фармацевтических исследователей и производителей (PhRMA), в период 1998–2014 гг. клинические испытания провалили 123 прототипных препарата против болезни Альцгеймера — на рынок вышли только четыре. Тем не менее отрасль не сдается: на глобальном исследовательском конвейере находятся 85 молекул.
На сегодня для ведения болезни Альцгеймера разрешены пять препаратов: ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил) и антагонист NMDA-рецептора мемантин. Их результативность весьма низка, никакой из медикаментов не замедляет и не останавливает прогрессирование заболевания.
В обозримой перспективе будут готовы результаты полномасштабных клинических исследований ингибиторов бета-секретазы 1 (BACE1) — ланабецестата (lanabecestat) и эленбецестата (elenbecestat), тестируемых «Илай Лилли» (Eli Lilly)/«АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Эйсай» (Eisai)/«Байоджен» (Biogen). Впрочем, их шансы на успех незначительны: в феврале 2018 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) наконец-то поняла, что верубецестат (verubecestat) не работает. И это притом что он, будучи весьма хорошо спроектированным BACE1-ингибитором, не смог проявить должной эффективности даже на продромальной стадии болезни Альцгеймера.
Сильны ожидания от адуканумаба (аducanumab), который связывается не с мономерными, а агрегированными формами бета-амилоида, причем не только с его растворимыми олигомерами, но и большим количеством нерастворимых бета-амилоидных фибрилл, нежели другие моноклональные антитела со сходным механизмом действия. Впрочем, «Байоджен» и «Эйсай» напугали инвесторов своим решением слегка подправить дизайн продолжающихся клинических испытаний.
Уместно вспомнить соланезумаб (solanezumab), на который «Илай Лилли» строила большие планы: моноклональное антитело, распознающее растворимый мономерный бета-амилоид, умудрилось трижды обломаться, но продолжает упорствовать, переведя фокус с лечения на предупреждение развития болезни Альцгеймера.
Интересен кренезумаб (crenezumab), тестируемый «Рош» (Roche): он связывается с уникальным секвенциальным конформационным эпитопом, существующим исключительно у агрегированных форм бета-амилоида, что в итоге индуцирует дезагрегацию бляшек с последующим переводом олигомеров бета-амилоида в растворимую форму. Что показательно, кренезумаб построен на базе иммуноглобулина G4 (IgG4), дабы ограничить выброс воспалительных цитокинов, определяющих побочные эффекты вроде вазогенного отека головного мозга. Становится возможным назначать его в многократно большей дозе в сравнении с другими антителами против бета-амилоида.
В целом же отрасли пока никак не удалось доказать состоятельность амилоидной гипотезы — и это без оглядки на массу факторов, подтверждающих первичность роли бета-амилоида в развитии болезни Альцгеймера. Очевидно, положительные проверки на доклинических моделях по каким-то причинам терпят крах в реальных условиях. И даже если антиамилоидные подходы себя оправдают в профилактике, вряд ли они найдут применение в терапии. Еще один-два громких провала в данном направлении, и амилоидная гипотеза будет признана бесперспективной.
