«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

Генная терапия гемофилии A: есть вопросы

…к тому, насколько долгосрочным окажется исцеляющий эффект.

Коротко

  • «БайоМарин фармасьютикал» (BioMarin Pharmaceutical) поделилась двухлетними результатами клинических исследований NCT02576795 фазы I/II экспериментального генотерапевтического валоктокогена роксапарвовека (valoctocogene roxaparvovec), ориентированного на лечение гемофилии A. С точки зрения безопасности и эффективности всё очень даже неплохо, но открытым остается вопрос: достаточно ли одной инъекции препарата, чтобы навсегда забыть о болезни?
  • Данные, актуализированные на дату 16 апреля 2018 года, включают 104-недельные результаты когорты высокой дозы (6×1013 векторных геномов на килограмм массы тела, вг/кг) и 52-недельные — низкой дозы (4×1013 вг/кг). В декабре 2017 года «БайоМарин» дала понять, что назначение валоктокогена роксапарвовека характеризуется весьма обнадеживающей эффективностью, если отталкиваться от поставленной цели фактического излечения этого редкого гематологического заболевания.
  • Валоктокоген роксапарвовек — рекомбинантный кодон-оптимизированный аденоассоциированный вирусный вектор серотипа 5 (AAV5), кодирующий SQ-вариант человеческого фактора свертывания крови VIII (FVIII) без B-домена и гибридный печень-специфический промотор транскрипции.

Подробности

Когорта высокой дозы продемонстрировала продолжающееся и устойчивое снижение частоты кровотечений, требующих заместительного вливания фактора свертывания крови VIII (FVIII), — на 97% в пересчете на год. На втором году наблюдений после однократной инъекции валоктокогена роксапарвовека не отмечено спонтанных кровотечений и каких-либо кровоизлияний в суставы. 71% и 86% испытуемых не столкнулись с кровотечениями — соответственно в первый и второй год исследований, притом что до лечения пропорция таких участников составляла лишь 14%. Показано усредненное 96-процентное снижение необходимости применения заместительной терапии FVIII. Зафиксированы явные улучшения качества жизни при гемофилии по опроснику Haemo-QoL-A: рост по этой шкале составил до 17,3 пунктов, что на 5,2 пункта лучше прибавки, считающейся минимально достаточной для подтвержденной клинической значимости.

В когорте низкой дозы снижение частоты кровотечений в пересчете на год вышло к  92%. Отсутствие кровотечений отмечено у 83% участников, получивших генотерапию, против 17% до лечения. Применение заместительных инфузий VIII уменьшилось на усредненных 98%. Балл Haemo-QoL-A прибавил 3,8 пунктов — до 6,3.

Что касается уровня коагулирующей активности фактора свертывания крови VIII, в когорте высокой дозы в период с 20-й по 104-ю недели он сохранялся в пределах нормального или почти нормального диапазона, причем ни у одного из пациентов не вышел за верхнюю границу нормы. По истечении 104 недель средняя активность FVIII составила 59% от нормальной, а медианная — 46%.

В когорте низкой дозы в период с 20-й по 52-ю неделю активность FVIII лежала в рамках умеренного отклонения от нормы. По завершении 52 недель средняя и медианная активность FVIII составила 32%.

Профиль безопасности валоктокогена роксапарвовека положителен: аланинтрансфераза (АЛТ) в норме, нет нужды в кортикостероидах, не выявлено появления ингибиторов к FVIII.

Всё бы ничего, но пока неизвестно, насколько длительным окажется благоприятное целебное воздействие валоктокогена роксапарвовека. С одной стороны, уровень экспрессии FVIII, как выяснилось, со временем снижается: существуют опасения, что по прошествии трех лет после генотерапии активность FVIII упадет ниже 12% от нормальной — того порога, выход за пределы которого говорит об исчезновении терапевтической эффективности. С другой же, показано отсутствие чересчур высокой активности FVIII, способной привести к нежелательным тромботическим событиям.

В первом квартале 2019 года будет завершен набор пациентов (их предполагаемое число выросло с 40 до 130 человек) для проведения клинических испытаний Gener8-1 фазы III, которые проверят эффективность и безопасность валоктокогена роксапарвовека в высокой дозе в сравнении с профилактическим назначением фактора свертывания крови VIII — нынешним стандартом ведения гемофилии A. Немногим позже будут набраны 40 участников для аналогичных клинических исследований Gener8-2 фазы III, которые протестируют валоктокоген роксапарвовек в низкой дозе.

Попутно «БайоМарин» приступила к изучению валоктокогена роксапарвовека в лечении тяжелой гемофилии A у пациентов с антителами, нейтрализующими вирусный вектор и препятствующими трансдукции генетического материала. Если удастся доказать, что генотерапия всё равно работает, это позволит расширить популяцию пригодных пациентов за счет подключения тех, у кого уже есть указанные антитела, и повторного назначения генотерапии тем, на которых она подействовала без приемлемой эффективности.

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR