«Джемперли» (Jemperli, достарлимаб) одобрен для лечения рецидивирующих или распространенных солидных опухолей с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR).
Коротко
«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) сообщила об обнадеживающих результатах ранних клинических испытаний достарлимаба (dostarlimab), экспериментального блокатора PD-1, проверенного в лечении женщин с рецидивирующим или распространенным раком эндометрия, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.
В клинических исследованиях GARNET (NCT02715284) фазы I/II проводится изучение моноприменения достарлимаба в терапии распространенных или метастатических солидных опухолей: рака эндометрия (с высокочастотной микросателлитной нестабильностью [MSI-H] или микросателлитной стабильностью [MSS]), рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и прочих MSI-H-опухолей.
Анализ данных пациентов (n=125) с раком эндометрия (33% испытуемых характеризовались опухолями MSI-H, 63% MSS, у 4% статус MSI неизвестен) показал, что частота общего ответа (ORR) на назначение достарлимаба вышла к 30% (n=37/125), 49% (n=20/41) и 20% (n=16/79) — соответственно для всей популяций больных, MSI-H и MSS. Полным ответом (CR) отметились 5% пациентов (n=2 MSI-H и n=4 MSS), частичным ответом (PR) — 25% (n=18 MSI-H и n=12 MSS). Показатель частоты контроля заболевания (DCR) составил 53%, 63% и 47%. Еще не зафиксированная медиана длительности ответа (DoR) оказалась сходной вне зависимости от MSI-статуса. Засвидетельствовано не менее чем 50-процентное уменьшение общей опухолевой нагрузки у 85% и 69% респондентов MSI-H и MSS.
Подробности
Рак эндометрия, или рак тела матки, — злокачественные новообразования выстилки матки. Заболевание, обычно поражающее женщин старше 40 лет, классифицируется на два типа: тип I — эндометриодная аденокарцинома, тип II — эндометриальная карцинома, включающая различные гистологические подтипы (муцинозный, серозный, светлоклеточный рак, карциносаркома, смешанная аденокарцинома). Среди факторов риска эндометриальной карциномы: повышенный уровень эстрогена, длительные годы сохранения менструаций, синдром поликистоза яичников, ожирение, отсутствие родов в анамнезе, бесплодие, наследственность, длительное применение тамоксифена, синдром наследственного неполипозного колоректального рака (синдром Линча).
Рак эндометрия также можно классифицировать иначе: 75% его случаев характеризуются микросателлитной стабильностью, 25% — высокочастотной микросателлитной нестабильностью.
Под микросателлитной нестабильностью (MSI) понимается генетическая гипермутабельность (предрасположенность к мутациям) по причине нарушений системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR). Наличие MSI является фенотипическим отражением, что MMR функционирует некорректно, должным образом не исправляя полимеразные ошибки, которые возникают спонтанно в ходе репликации ДНК. Накопление таких ошибок приводит к созданию новых микросателлитных (повторяющихся последовательностей ДНК) фрагментов.
Поскольку микросателлитная нестабильность тесно ассоциирована с развитием различных типов рака, это дало веские основания на одобрение «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), для лечения любых солидных опухолей с высокочастотной микросателлитной нестабильностью или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК.
Таким образом, пембролизумаб вполне пригоден в терапии рецидивирующего рака эндометрия с MSI-H-опухолями. Однако пока нет препаратов, подходящих для пациентов с MSS-опухолями, заболевание которых вернулось после платиносодержащей химиотерапии. Как раз на это и делает ставку достарлимаб, которому приходится заниматься столь специфическими формами рака ввиду изобилия уже присутствующих на мировом рынке блокаторов PD-(L)1. Регистрационное досье «ГлаксоСмитКляйн» рассчитывает отправить регуляторам к концу текущего года.
Достарлимаб (TSR-042) — гуманизированное моноклональное антитело против белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), разрабатываемое «Тисаро» (Tesaro) и «Анаптисбайо» (AnaptysBio). Поскольку «ГлаксоСмитКляйн», решившая вернуться в онкологический бизнес, купила «Тисаро» за 5,1 млрд долларов, есть надежда, что достарлимаб достаточно быстро пройдет все необходимые клинические проверки. К слову, «Тисаро» также располагает другими иммуноонкологическими препаратами-кандидатами, включая TSR-022 против T-клеточного иммуноглобулина и домена 3 муцина (TIM-3); TSR-033 против гена 3 активации лимфоцитов (LAG-3); биспецифический TSR-075 против PD-1 и LAG-3.
Ранее были раскрыты первые данные по проверке достарлимаба при НМРЛ.
