«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

AstraZeneca вкусит усиленные онколитические вирусы

Transgene предоставит платформу разработки «вооруженных» онколитических вирусов.

Изображение: Alpha Tauri 3D Graphics.

«АстраЗенека» (AstraZeneca) договорилась с французской «Трансджин» (Transgene) о совместной разработке пяти онколитических вирусов, предназначенных для иммунотерапии раковых заболеваний. Первая выдаст второй авансовых 10 млн долларов, затем доклинических 3 млн долларов, а также будет выплачивать определенные суммы по мере развития проектов и роялти от реализации готовых лекарственных препаратов.

Онколитические вирусы, будучи одним из видов таргетной терапии, инфицируют и разрушают только злокачественные клетки, что сдерживает опухолевый рост и индуцирует иммунный ответ — de novo или путем усиления существовавшего. В большинстве случаев речь идет о генетически модифицированных вирусах, наделенных улучшенным опухолевым тропизмом и ослабленной вирулентностью в отношении здоровых клеток. Онколитические вирусы, в теории характеризующиеся эффектом домино, упрощают лечение онкозаболеваний при помощи сопутствующего или последующего назначения равно как стандартных химиопрепаратов и облучения, так и новомодных ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ).

«Трансджин» владеет фирменной технологической платформой Invir.IO, позволяющей конструировать онколитические вирусы на базе генетически модифицированного поксвируса, дополнительно усиленного какими-либо противораковыми механизмами. Так, на доклинической стадии находится создаваемый совместно со шведской «БайоИнвент интернешнл» (BioInvent International) онколитический вирус, снабженный трансгеном, кодирующим антитело против CTLA-4: благодаря чёткой целенаправленности этот ИИКТ будет работать только с опухолевыми клетками, избавляя организм от присущей ему высокой системной токсичности. Аналогичным образом можно наделять онколитические вирусы блокатором PD-1.

Для «АстраЗенека» это уже вторая сделка в стезе онколитических вирусов: в январе 2015 года «Омнис фарма» (Omnis Pharma), сейчас называющаяся «Вириад» (Vyriad), предоставила права на разработку и коммерциализацию вируса везикулярного стоматита (VSV), экспрессирующего интерферон бета-1 (IFNB1). Впрочем, проект вроде бы уже свернут.

Усиленными онколитическими вирусами помимо «Трансджин» занимаются и другие. К примеру, британская «СайОксус терапьютикс» (PsiOxus Therapeutics) совместно с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) прорабатывает экспериментальный аденовирусный NG-348, «вооруженный» двумя иммуномодулирующими мембранными белками: полноразмерным CD80 и фрагментом антитела, специфичным к CD3-белку T-клеточного рецептора. Прототипный NG-641 вообще наделен четырьмя генами, кодирующими синтез биспецифического T-клеточного активатора, таргетированного на белок активации фибробластов (FAP-TAc), хемокинов CXCL9 и CXCL10, интерферона альфа.

AstraZeneca вкусит усиленные онколитические вирусы
Экспериментальный конвейер «Трансджин» (Transgene).

«Трансджин», старейшее биотехнологическое предприятие Франции, была основана в 1979 году — всего тремя годами позже появления на свет «Дженентек» (Genentech), первой в мире биотехнологической компании. Увы, французам, которые пробовали себя в обширных изысканиях, пока не удалось произвести на свет ни одного готового продукта. Более того, в 2015 году после череды провалов их бизнес оказался на грани банкротства. Он еще жив благодаря длительной финансовой поддержке семьи Мерьё (Mérieux), стоящей среди прочего за основанием «Санофи Пастер» (Sanofi Pasteur), «БайоМерьё» (BioMérieux) и «Мериал» (Merial).

Для сравнения: американские коллеги в лице «Дженентек» уже в 1982 году предложили свою первую разработку в лице «Хумулина» (Humulin), первого на планете генно-инженерного инсулина, а сейчас, будучи в составе фармгиганта «Рош» (Roche) с 2009 года, располагают четырьмя десятками коммерциализированных препаратов.

И тем не менее предпосылки для успеха «Трансджин» всё же имеются. Так, самым развитым активом является пексастимоген девацирепвек (pexastimogene devacirepvec) — онколитический вирус, также известный как «Пекса-Век» (Pexa-Vec), JX-594 и TG6006. Этот генетически модифицированный поксвирус лишен гена тимидинкиназы, что ограничивает его репликацию только в клетках с высоким уровнем этого фермента (обычно в раковых клетках с мутантными генами RAS или p53), и наделен геном гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Механизм действия «Пекса-Век» обращается к трем процессам: прямому лизису опухолевых клеток, блокированию кровоснабжения опухоли, а также индукции опухолеспецифических цитотоксических T-лимфоцитов (CTL) и усилению системного иммунного противоопухолевого ответа.

«Трансджин» (Transgene).Доступ к «Пекса-Век» был получен в сентябре 2010 года, после того как «Трансджин» подружилась с «Дженнерекс» (Jennerex), позже перебравшейся под крыло корейской «Силладжен» (SillaJen). Экспериментальный онколитический вирус проходит клинические испытания PHOCUS (NCT02562755) фазы III и NCT03071094 фазы I/IIa, проверяясь в первоочередном лечении гепатоцеллюлярной карциномы на распространенной стадии — соответственно в сочетании с «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб).

Интересен онколитический вирус TG6002, который, благодаря экспрессии гена Fcu1, запускает по месту опухоли процесс превращения нецитотоксического перорального противогрибкового пролекарства 5-фторцитозина (5-FC) в химиотерапевтический 5-фторурацил (5-FU). Препарат-кандидит тестируется в лечении рецидивирующей глиобластомы и распространенных опухолей ЖКТ — соответственно в клинических испытаниях ONCOVIRAC (NCT03294486) и NCT03724071 фазы I/II.

Параллельно «Трансджин» погружена в терапевтические вакцины:

  • TG4010 — онковакцина на базе поксвируса, экспрессирующая антиген муцина 1 (MUC1) и цитокин интерлейкин 2 (IL-2). В комбинации с химиопрепаратами и ниволумабом изучается в первоочередной терапии распространенного неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ).
  • TG4001 — онковакцина на базе поксвируса, экспрессирующая онкопротеины E6 и E7 вируса папилломы человека типа 16 (HPV 16) и цитокин интерлейкин 2. В сочетании с «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), блокатором PD-L1 авторства «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «Пфайзер» (Pfizer), обкатывается в лечении HPV-индуцированных онкологических заболеваний: рака шейки матки, вульвы, вагины, пениса, анального рака и ротоглоточной плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи.
  • TG1050 — лечение хронического вирусного гепатита B (HBV) аденовирусным вектором, кодирующим крупный белок слияния, составленный из усеченного ядра HBV, модифицированной HBV-полимеразы и двух оболочечных доменов HBV.
  • TG4050 — персонализированная терапевтическая онковакцина на базе поксвируса, снабженного неоантигенами — специфическими для каждого пациента опухолевыми мутациями. Терапия рака яичников и органов головы и шеи.
AstraZeneca вкусит усиленные онколитические вирусы
Некоторые сделки в секторе онколитических вирусов. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

В последнее время «Большая фарма» проявляет повышенный интерес к онколитическим вирусам:

  • Февраль 2018 года. «Мерк и Ко» (Merck & Co.) выложила почти 400 млн долларов за австралийскую «Вайрелитикс» (Viralytics), которая доводит до готовности «Каватак» (Cavatak) — фирменную рецептуру генетически немодифицированного вируса Коксаки типа A21. Онколитическими вирусами «Мерк и Ко» старается заполнить пустоту иммуноонкологического конвейера, образовавшуюся после сокрушительного провала затеи с ингибиторами индоламин 2,3-диоксигеназы 1 (IDO1).
  • Май 2018 года. «Янссен» (Janssen), принадлежащая «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), за авансовых 140 млн долларов и еще потенциальных 900 млн долларов купила «Беневир байофарм» (BeneVir Biopharm), специализирующуюся на онколитических вирусах, которые «невидимы» для иммунной системы. Способность ускользания от иммунологического надзора важна для реализации задачи усиления терапевтической эффективности.
  • Сентябрь 2018 года. «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) приобрела австрийскую «ВираТерапьютикс» (ViraTherapeutics), полагающую, что ей удалось сконструировать практически «идеальный» онколитический вирус.
AstraZeneca вкусит усиленные онколитические вирусы
Онколитические вирусы: одобренные и экспериментальные лекарственные препараты. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

В настоящее время на рынке присутствуют только два одобренных лекарственных средства на основе онколитических вирусов:

  • Ноябрь 2005 года. «Онкорин» (Oncorine), созданный китайской «Шанхай Санвей байотек» (Shanghai Sunway Biotech) на базе аденовируса Onyx-015, лицензированного у «Оникс фармасьютикалс» (Onyx Pharmaceuticals), — применяется в сочетании с химиотерапии в ходе лечения назофарингеальной карциномы.
  • Октябрь 2015 года. «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лахерпарепвек), который «Амджен» (Amgen) получила в составе «Байовекс» (BioVex), купленной в марте 2011 года за 424 млн долларов плюс 575 млн долларов будущих платежей, является герпесвирусом, несущим GM-CSF и одобренным для местного лечения неоперабельных кожных, подкожных и узловых поражений при рецидивирующей меланоме после первоначального хирургического вмешательства. В 2017 году «Имлайджик» заработал весьма скромных 50 млн долларов.

Согласно оценкам Cancer Research Institute, на дату осени 2018 года на глобальном отраслевом конвейере находились 188 программ онколитических вирусов, при этом подавляющее большинство (почти три четверти) были в доклиническом статусе.

AstraZeneca вкусит усиленные онколитические вирусы
Иммуноонкологический отраслевой конвейер. Изображение: Nat Rev Drug Discov. 2018 Oct 19.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ