«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

Метастатический колоректальный рак: таргетное лечение без химиопрепаратов

При наличии мутации BRAF V600E поможет сочетание энкорафениба, биниметиниба и цетуксимаба.

Изображение: Kateryna Kon/Shutterstock.

Коротко

  • «Эрей байофарма» (Array BioPharma) уведомила об успешности опорных клинических испытаний, доказавших состоятельность тройной терапии метастатического колоректального рака с мутацией BRAF V600E у пациентов, уже прошедших одну-две линии терапии. Речь идет о коктейле из «Брафтови» (Braftovi, энкорафениб), «Мектови» (Mektovi, биниметиниб) и «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаб). Во втором полугодии соответствующая регистрационная заявка будет отправлена в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Биржевые котировки «Эрей» прибавили одну четверть.
  • Колоректальный рак — третий и второй самый распространенный в мире у мужчин и женщин соответственно: в 2018 году было поставлено 1,85 млн новых диагнозов и зафиксирована 881 тыс. смертельных исходов. Приблизительно в 10% случаев метастатического заболевания встречается мутация гена BRAF, причем наиболее частой является активирующая миссенс-мутация V600E. Такие больные попадают в группу риска увеличенного более чем вдвое риска смерти.
  • «Брафтови» и «Мектови» — новые препараты авторства «Эрей», комбинация которых дебютировала в конце июня 2018 года для терапии неоперабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF V600E или BRAF V600K. «Эрбитукс», за которым стоит «Илай Лилли» (Eli Lilly), давно применяется в лечении колоректального рака и плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи.

Подробности

Клинические исследования BEACON CRC (NCT02928224) фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые, международные) охватили пациентов (n=645), у которых метастатический колоректальный рак с мутацией BRAF V600E прогрессировал после одного-двух курсов лечения. Участникам назначали либо экспериментальную терапию — или тройную из энкорафениба, биниметиниба и цетуксимаба, или двойную из энкорафениба и цетуксимаба, либо стандартную — или иринотекан и цетуксимаб, или FOLFIRI (лейковорин, 5-фторурацил и иринотекан) и цетуксимаб.

«Брафтови» (Braftovi, энкорафениб).Сочетание «Брафтови», «Мектови» и «Эрбитукса» продемонстрировало статистически значимое улучшение частоты общего ответа (ORR) и продление медианы общей выживаемости (OS): 26,1% и 9,0 месяца — против 1,9% и 5,4 месяца в группе иринотекана и «Эрбитукса» (p<0,0001). Риск смертельного исхода снизился на 48% (отношение рисков [HR] 0,52 [95% ДИ: 0,39–0,70]). Следует понимать, что анализ ORR исходил из данных первых 331 пациента, тогда как анализ OS включил всех испытуемых.

Комбинация из «Брафтови» и «Эбитукса» аналогично оказалась более эффективной, чем иринотекан и «Эрбитукс»: ORR 20,4% против 1,9% (p<0,0001) и медиана OS 8,4 против 5,4 месяца (HR 0,60 [95% ДИ: 0,45–0,79]; p=0,0003)

Описательное сравнение тройной экспериментальной терапии с двойной засвидетельствовало положительную тенденцию для ORR и OS (HR 0,79 [95% ДИ: 0,59–1,06]; p=0,1164). Второлинейное назначение тройного лечения определило ORR как 34,3% — против 22,4% при двойном лечении.

Для понимания эффективности новой терапии уместно провести параллель с историческими данными лечения метастатического колоректального рака с мутацией BRAF V600E стандартными схемами второй или третьей линий, включающими иринотекан и цетуксимаб: ORR 4–8%, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) 2–3 месяца и медиана OS 4–6 месяцев.

«Мектови» (Mektovi, биниметиниб).Очевидно, пока регулятор принимает решение относительно предложенного «Эрей» подхода, врачи, полагающиеся на результаты клинических испытаний, будут назначать комбинацию вне инструкции.

В настоящее время ведение метастатического колоректального рака предполагает применение системной химиотерапии, на фоне которой назначают таргетные препараты вроде ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), таких как «Авастин» (Avastin, бевацизумаб), «Залтрап» (Zaltrap, афлиберцепт), «Цирамза» (Cyramza, рамуцирумаб) и «Стиварга» (Stivarga, регорафениб), и ингибиторов рецептора фактора эпидермального роста (EGFR), таких как «Эрбитукс» и «Вектибикс» (Vectibix, панитумумаб). При строго определенных условиях уместен «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1. Таргетного лечения при BRAF-мутантном заболевании пока не предложено.

Низкомолекулярные энкорафениб (encorafenib) и биниметиниб (binimetinib) ингибируют различные киназы в сигнальном пути RAS/RAF/MEK/ERK, также известном как MAPK/ERK: первый — BRAF (мутантного и дикого типов) и CRAF, второй — MEK1 и MEK2. Когда мутирует какой-либо белок в этом пути, последний становится постоянно «включенным» или «выключенным», что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации. Химерное моноклональное антитело цетуксимаб (cetuximab) связывается с EGFR, подавляя клеточный рост, индуцируя апоптоз, снижая продукцию VEGF, а также опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC).

Да, в распоряжении «Новартис» (Novartis) есть «Тафинлар» (Tafinlar, дабрафениб) и «Мекинист» (Mekinist, траметиниб), а «Рош» (Roche) располагает «Зелборафом» (Zelboraf, вемурафениб) и «Котелликом» (Cotellic, кобиметиниб) — аналогичными сочетаниями киназных ингибиторов BRAF и MEK. Однако швейцарские фармгиганты не занимаются их развитием в приложении колоректального рака, предпочитая ограничиваться лечением меланомы. Связано это с тем, что BRAF-мутантная меланома встречается гораздо чаще: где-то в 40–60% ее случаев.

Метастатический колоректальный рак: таргетное лечение без химиопрепаратов
Коммерциализированные комбинации ингибиторов BRAF и MEK. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

К слову, комплект из дабрафениба, траметиниба и панитумумаба, проверенный в клинических испытаниях NCT01750918 фазы I/II, зафиксировал OS на уровне 9,1 месяца, а ORR в пределах 21%. Между тем четверть включенных пациентов прежде не лечились, так что результаты «Эрей», отмеченные для более тяжелых случаев заболевания, куда как надежнее.

Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году продажи «Брафтови» и «Мектови» могут добраться до 1,2 млрд долларов, 702 млн долларов из которых поступят со стороны колоректального рака. В середине 2020 года будут готовы результаты клинических испытаний ANCHOR CRC (NCT03693170) фазы II первоочередного лечения этой BRAF V600-мутантной онкологии.

В целом же бизнес-деятельность «Эрей» весьма странная. Предприятие разработало немало прорывных лекарственных средств, но, не желая заниматься их проведением через весь цикл клинических испытаний, традиционно дорогостоящих и высокорисковых, попросту лицензирует молекулы другим фармпроизводителям. Всё бы ничего, но зарабатываемые на этом суммы несравнимы с теми, которые получают последние: за молекулы, находящиеся на ранних этапах исследований, никто не готов платить большие деньги.

Метастатический колоректальный рак: таргетное лечение без химиопрепаратов
Конвейер лекарственных средств «Эрей байофарма» (Array BioPharma).

Так, например, «Локсо онколоджи», в январе 2019 года поглощенная «Илай Лилли» (Eli Lilly) за 8 млрд долларов, пока выдала «Эрей» скромных 13 млн долларов за набор из уже коммерциализированного «Витракви» (Vitrakvi, ларотректиниб) и еще экспериментальных LOXO-195 и LOXO-292. Общая сумма фиксированных отчислений не превысит 434 млн долларов, плюс некоторое роялти.

Метастатический колоректальный рак: таргетное лечение без химиопрепаратов
Лекарственные активы, которые «Эрей байофарма» (Array BioPharma) лицензировала другим фармпроизводителям. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Экспериментальный селуметиниб (selumetinib) принес 26,5 млн долларов, притом что «АстраЗенека» (AstraZeneca), лицензировавшая его у «Эрей» в 2003 году, умудрилась летом 2017-го заключить с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) многомиллиардное соглашение, в том числе касающееся этого перспективного MEK-ингибитора. Продолжаются судебные разбирательства: «Эрей» настаивает, чтобы «АстраЗенека» поделилась хотя бы частью аванса в 1,6 млрд долларов, которые выдала «Мерк и Ко».

В январе 2018 года «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics) заплатила 614 млн долларов за поглощение «Каскейдиан терапьютикс» (Cascadian Therapeutics), дабы получить доступ к тукатинибу (tucatinib), высокоизбирательному ингибитору HER2. За экспериментальное лекарство «Эрей» пока получила 10 млн долларов.

Несмотря на совокупный денежный поток в размере 1,2 млрд долларов, упавших на счета «Эрей» благодаря многочисленным сделкам лицензирования, предприятие продолжает оставаться убыточным, притом что с момента своего основания в 1998 году уже истратило 1,1 млрд долларов. Конечно, многие разработчики лекарственных соединений по итогам прогорели, когда их проекты провалили клинические испытания, но ведь большинство препаратов «Эрей» оказались успешными. Увы, прилично заработать на них не получается: руководству не хватает видения и настойчивости в оценке реальной стоимости активов.

Что говорить, если распространением «Брафтови» и «Мектови» в Соединенных Штатах и Канаде занимается сама «Эрей», то в Японии и Южной Корее — японская «Оно фармасьютикал» (Ono Pharmaceutical), в Израиле — «Медисон фарма» (Medison Pharma), а на прочих территориях сбыта, включая Европу, Азию и Латинскую Америку, — французская «Пьер Фабр» (Pierre Fabre). Последняя, кстати, воспряла духом: мол, именно «Брафтови» и «Мектови» позволят ей сменить парадигму, переключившись со стези химиотерапии на куда более интересное таргетное лечение.

Совокупно «Эрей» может получить 2,7 млрд долларов будущих отчислений, но это крохи в сравнении с теми 17 млрд долларов, которые были заплачены фармпроизводителями в рамках сделок слияний и поглощений, открывших доступ к лекарственным программам, придуманным в лабораториях «Эрей».

Не исключено, кто-то из игроков «Большой фармы» положит глаз на покупку «Эрей», рыночная стоимость которой сейчас составляет 5,8 млрд долларов.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ