«Дарзалекс»: еще одна терапия первой линии множественной миеломы

Коротко

• «Дарзалекс» (Darzalex, даратумумаб) укрепил лидерские позиции, получив одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на комбинированное с «Ревлимидом» (Revlimid, леналидомид) и дексаметазоном первоочередное лечение множественной миеломы у пациентов, которые не могут пройти процедуру аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT).

• Востребованность новых вариантов лечения впервые выявленной множественной миеломы обусловлена тем, что, если пациенты в более молодом возрасте и без какого-либо серьезного сопутствующего заболевания вполне способны перенести индукционную терапию с последующими высокодозными химиопрепаратами и фиксирующей ASCT, то пожилой возраст с коморбидностью предполагает отказ от слишком токсичных или высокорисковых вмешательств, склоняя лечение в пользу многокомпонентных схем, включающих алкилирующие агенты, глюкокортикоиды, иммуномодуляторы, протеасомные ингибиторы и пр.

• Кроме того, поскольку терапия множественной миеломы после рецидива становится существенно более трудоемкой задачей, существует необходимость в высокоэффективном первоочередном лечении, максимально продлевающем период первой ремиссии.

Подробности

Клинические исследования MAIA (NCT02252172) фазы III (рандомизированные, открытые, с активной группой, многоцентровые) оценили безопасность и эффективность добавления даратумумаба к леналидомиду с низкодозовым дексаметазоном путем сравнения с назначением только последних — среди прежде нелечившихся пациентов (n=737) в медианном возрасте 73 года (45–90 лет) с прежде нелеченной множественной миеломой, не подходящих для высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток.

По истечении медианных 28 месяцев в группе даратумумаба продемонстрировано статистически значимое 44-процентное снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода в сравнении с контрольной группой (отношение рисков [HR] 0,56 [95% ДИ: 0,43–0,73]; p<0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) еще не достигнута, тогда как в группе сравнения она вышла к 31,9 месяца.

Добавление «Дарзалекса» к леналидомиду с дексаметазоном обеспечило более глубокие ответы на лечение: частота общего ответа (ORR) составила 92,9% против 81,3% в группе стандартной терапии, включая строгий полный ответ (sCR) — у 30,4% испытуемых против 12,5%, полный ответ (CR) — у 17,1% против 12,5%, очень хороший частичный ответ (VGPR) — у 31,8% против 28,2%, частичный ответ (PR) — у 13,6% против 28,2%. Для ясности картины: в группе даратумумаба CR и лучше показали 47,6% участников против 24,9% (p<0,001), а VGPR и лучше — 79,3% против 53,1% (p<0,001).

Даратумумаб на фоне леналидомида с дексаметазоном индуцировал более чем трехкратный рост частоты отсутствия минимально остаточной болезни (MRD): 24,2% против 7,3% (p<0,001). При этом сочетание полного ответа с MRD-отрицательным статусом, являющееся надежным прогностическим фактором более длительной общей выживаемости, отмечено для 50,9% пациентов против 29,3%.

Год назад «Дарзалекс», продвигаемое «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) моноклональное антитело против CD38, впервые стал противомиеломным препаратом первой линии, когда был дозволен для сочетанного с «Велкейдом» (Velcade, бортезомиб), мелфаланом и преднизоном применения среди такой же, как вышеуказанная, категории пациентов.

Вообще новое назначение «Дарзалекса» — шестое по счету: даратумумаб уже разрешен для сочетанного и моноприменения в рамках противомиеломной терапии второй, третьей и четвертой линий. Расширение спектра показаний принесет, очевидно, дополнительный доход от реализации препарата, в 2018 году заработавшего 2,03 млрд долларов, из которых 262 млн долларов в виде роялти отошли на счет датской «Дженмаб» (Genmab), оригинатора даратумумаба.

Даратумумаб (daratumumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, таргетированное против трансмембранного гликопротеина CD38. Последний, экспрессируя на различных иммунных и клетках других типов и будучи многофункциональным эктоэнзимом, отвечает за массу задач, включая клеточную адгезию, передачу сигналов, кальциевую сигнализацию. Поскольку CD38 сверхэкспрессирует на миеломных клетках, даратумумаб с явным предпочтением связывается именно с ними, что приводит к индуцированию апоптоза — равно как прямого через Fc-опосредованное перекрестное связывание, так и благодаря комплементозависимой цитотоксичности (CDC), антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP). Даратумумаб также проявляет иммунорегулирующее действие за счет уменьшения пула CD38⁺ супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC), регуляторных T-клеток (T_reg) и регуляторных B-клеток (B_reg).

Разработка даратумумаба, желающего оказаться пригодным в терапии множественной миеломы на всех ее стадиях, не прекращается: его комбинации с различными терапевтическими схемами и препаратами, включая новейшие иммуноонкологические, проходят клинические испытания как среди вновь диагностированных пациентов, так и страдающих рецидивирующим и/или рефрактерным заболеванием. Даратумумаб также пробует силы в терапии амилоидоза, B-клеточного и T-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL), NK/T-клеточной лимфомы назального типа (NKTCL).

Параллельно «Джонсон энд Джонсон» вовсю занимается клинической проверкой подкожной рецептуры «Дарзалекса», которая, очевидно, гораздо удобнее, нежели нынешняя внутривенная формуляция: вместо нескольких часов под капельницей пациент сможет получать инъекцию в течении считанных минут. Реализовано это благодаря наработкам «Хелозайм терапьютикс» (Halozyme Therapeutics), придумавшей фирменную технологию ENHANZE подкожной доставки лекарственных соединений, в основе которой лежит рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20). Подкожный даратумумаб появится, скорее всего, в начале 2020 года.

И если в 2019 году «Дарзалекс» заработает, как ожидается, минимум 3 млрд долларов, то в долгосрочной перспективе ему по силам выйти на уровень ежегодных 10 млрд долларов продаж.