Пимодивир: новое лекарство против гриппа

Пимодивир против гриппа: камень преткновения

Речь идет об анализе клинического испытания NCT03376321 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного), которое, скорее всего, провалились и которое проверяло безопасность и эффективность добавления пимодивира к стандартной терапии пациентов в возрасте 13–85 лет, госпитализированных с вирусом гриппа типа A.

Среди основных критериев включения в исследование: необходимость в госпитализации ввиду осложнений инфекции (например, поражение нижних дыхательных путей, септический шок, миозит, миокардит, обострение астмы или ХОБЛ, декомпенсация сахарного диабета и т. п.); необходимость в инвазивной механической ИВЛ или уровень насыщения периферической крови кислородом (SpO₂) < 94% при комнатном воздухе; рандомизация в течение 96 часов после манифестации симптомов гриппа.

Участникам перорально дважды в день назначали плацебо или 600 мг пимодивира — поверх стандартной терапии на протяжении 5 дней или, если было необходимо, 10 дней.

Первичная конечная точка была установлена изменением оценки по 6-балльной шкале клинического статуса. Среди множества вторичных конечных точек: время до исчезновения лихорадочного состояния, время до возвращения к привычной повседневной активности, вирусная нагрузка, время до элиминации вируса из организма и т. п.

 

Пимодивир против гриппа: механизм действия

Вирусы гриппа реплицируют и транскрибируют свой геном в ядрах инфицированных клеток через гетеромерный вирусный РНК-полимеразный комплекс. Последний состоит из трех белковых субъединиц (PA, PB1 и PB2), которые обладают высокой консервативностью, тесно взаимодействуют и критически необходимы для эффективной вирусной репликации и связанной с ней вирулентности.

Так, субъединица PB2 связывает 5’-кэп пре-мРНК клетки-хозяина и позиционирует их для расщепления кэп-зависимой эндонуклеазой, расположенной в N-концевом домене субъединицы PA. Данный процесс «кэп-захвата» предоставляет РНК-праймеры для процедуры транскрипции вирусной мРНК, осуществляемой посредством РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), функцию которой обеспечивает субъединица PB1. Транскриптазная активность PB1 отвечает за синтез мессенджерных, комплементарных и вирионных РНК.

Пероральный пимодивир (pimodivir, VX-787, JNJ-63623872) — первый в своем классе ненуклеозидный полимеразный ингибитор, обладающий противовирусной активностью против вируса гриппа типа A. Пимодивир ингибирует синтез вирусной мРНК путем связывания PB2-субъединицы вирусного полимеразного комплекса. In vitro это отражается защитой клеток от всех протестированных серотипов вируса гриппа типа A, включая H1N1 (был причиной таких пандемий, как испанский грипп в 1918 году и свиной грипп в 2009-м), высокопатогенные H5N1 и H7N9 (вызывают птичий грипп), резистентные к ингибиторам нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, ланинамивир, перамивир) или блокаторам ионного канала M2 вируса (амантадин, римантадин).

В июле 2014 года «Янссен» лицензировала у «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) все права на разработку, производство и коммерциализацию пимодивира, надеясь довести его до статуса бестселлера — препарата, перешагнувшего порог продаж в 1 млрд долларов.

 

Пимодивир против гриппа: упущенные миллиарды

Справедливости ради провал пимодивира — весьма огорчительное событие для «Джонсон энд Джонсон», ведь другим фармкомпаниям, работающим с похожими лекарственными соединениями, таргетированными на другие субъединицы полимеразного комплекса вируса гриппа, всё же удалось их запустить.

Так, в конце марта 2014 года в Японии появился «Авиган» (Avigan, фавипиравир), разработанный «Тояма кемикал» (Toyama Chemical) в составе «Фуджифилм» (Fujifilm). Препарат, правда, поставлен в резерв и не доступен широкой публике: фавипиравир предназначен для лечения только новых или вернувшихся (но не сезонных) серотипов вируса гриппа типов A, B и C, способных привести к пандемии, вызывающих тяжелую форму заболевания или против которых существующие противогриппозные лекарственные средства малоэффективны. Подобное ограничение было выставлено преимущественно потому, что фавипиравир характеризуется тератогенным эффектом: у беременных женщин он приводит к дефектам эмбрионального развития плода.

Фавипиравир (favipiravir), нацеленный на субъединицу PB1, фактически ингибирует RdRp, что открывает потенциальную возможность его широкого применения против других РНК-содержащих вирусов, включая коронавирусы. Так и произошло: в России, Китае и Индии фавипиравир одобрен для лечения инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2. Впрочем, надежных клинических данных, свидетельствующих о безоговорочной терапевтической эффективности и приемлемой безопасности фавипиравира, по-прежнему не предоставлено. Даром что ли сама Япония держит паузу, продолжая проверять «Авиган» на новых пациентах.

В феврале 2018 года японская «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.) заручилась регуляторным одобрением у себя на родине препарата «Ксофлюза» (Xofluza, балоксавир марбоксил) для лечения вируса гриппа типа A или B. Как обещано, достаточно всего лишь однократного приема этого лекарственного средства, представляющего собой ингибитор субъединицы PA. Чуть позже, в конце октября, «Ксофлюза» пришел в США. За его распространением стоит «Рош» (Roche), которой позарез необходим сильный противогриппозный актив, после того как «Тамифлю» (Tamiflu, осельтамивир), зарабатывавший миллиарды долларов, перешел в разряд генерических лекарств.