«Падсев»: продление жизни при уротелиальном раке

Главное

«Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics) и «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) доказали, что «Падсев» (Padcev, энфортумаб ведотин) существенно продлевает жизнь пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком.

«Падсев» дебютировал в декабре 2019 года, когда получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, ранее проходивших терапию блокаторами PD-(L)1 и платиносодержащими химиопрепаратами при неоадъювантном/адъювантном, местнораспространенном или метастатическом показании. Регуляторный вердикт был вынесен в условном порядке, то есть препарату предстояло подтвердить собственную эффективность. И сейчас ему это удалось.

В начале июля 2021 года FDA, во-первых, наделило «Падсев» полноценным одобрением по вышеуказанному показанию и, во-вторых, добавило новое: для лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов, которые не пригодны к цисплатин-содержащей химиотерапии и ранее прошли хотя бы одну линию терапии.

Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%). В 2018 году в мире было поставлено почти 550 тыс. диагнозов рака мочевого пузыря — он занял десятое место в списке самых распространенных онкологических заболеваний. При этом в Соединенных Штатах и Европе рак мочевого пузыря находится на пятом месте по частоте встречаемости.

Местнораспространенная или метастатическая уротелиальная карцинома — неизлечимое онкологическое заболевание, характеризующееся плохой долгосрочной выживаемостью. Платиносодержащая терапия показана в первоочередном лечении большинства пациентов: на нее отвечают 41–50% больных, медиана выживаемости без прогрессирования составляет 7,6 месяца, а общая выживаемость на протяжении 12 месяцев справедлива для 31% пациентов, получавших таксаны с винфлунином. Затем назначают блокаторы PD-(L)1, такие как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), — на них реагируют 15–20% пациентов. Если после всех указанных фармакоинтервенций уротелиальная карцинома продолжает прогрессировать, иных вариантов лечения, кроме как повторной химиотерапии, эффективность которой посредственна, не существовало. «Падсев» дополнил парадигму дальнейшей терапии.

В апреле 2019 года «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) выпустила «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) — первый таргетный препарат для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая характеризуется чувствительными к лекарственному соединению генетическими альтерациями FGFR3 или FGFR2 и которая прогрессировала во время или после хотя бы одного курса платиносодержащей химиотерапии, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной.

 

«Падсев» против уротелиального рака: терапевтическая эффективность

Клиническое исследование EV-301 (NCT03474107) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) изучило терапевтическую эффективность энфортумаба ведотина в его сравнении с химиопрепаратами (один на выбор: доцетаксел, винфлунин или паклитаксел) среди взрослых пациентов (n=608) с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы (рак мочевого пузыря, печеночной лоханки, мочеточника или уретры), которая рентгенографически прогрессировала или рецидивировала в ходе или после лечения при помощи блокаторов PD-(L)1.

Среди обязательных требований для включения в испытание: предшествовавшее прохождение платиносодержащей терапии (цисплатин или карбоплатин) по метастатическому и/или местнораспространенному, неоадъювантному либо адъювантному показанию.

Назначение «Падсева» результировало статистически значимым улучшением общей выживаемости (OS): в группе энфортумаба ведотина риск смертельного исхода снизился на 30% (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,70 [95% ДИ: 0,56–0,89]; p=0,001).

«Падсев» обеспечил существенное продление выживаемости без прогрессирования (PFS): риск ухудшения заболевания или смерти уменьшился на 39% (HR 0,61 [95% ДИ: 0,50–0,75]; p<0,00001).

«Сиэтл джинетикс» и «Астеллас» также поделились данными долгосрочных наблюдений за пациентами из первой когорты клинического исследования EV-201 (NCT03219333) фазы II, на базе результатов которого «Падсев» был одобрен. Так, по прошествии медианных 22,3 месяца (0,5 — 27,3+) медиана OS вышла к 12,4 месяца (95% ДИ: 9,46–15,57). При этом 50,4% и 34,2% больным удалось сохранить жизнь на протяжении 12 и 18 месяцев соответственно.

Согласно долгосрочным наблюдениям (в течение медианных 23,8 месяца) за пациентами из EV-301, «Падсев» продлил общую выживаемость на 4 месяца: медиана OS составила 12,9 месяца (95% ДИ: 11,0–14,9) — против 8,9 месяца (95% ДИ: 8,3–10,3); HR 0,70 (95% ДИ: 0,58–0,85; p=0,00015).

 

«Падсев»: механизм действия энфортумаба ведотина

Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin, ASG-22ME) — конъюгат человеческого моноклонального антитела AGS-22 против нектина-4 (nectin-4), несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Лекарственное соединение избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях, включая рак мочевого пузыря (в 97% случаев), молочной железы, легких, поджелудочной железы. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G₂/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4.

Противораковые механизмы энфортумаба ведотина, как недавно установлено, выходят за рамки исключительно целевой доставки MMAE. Так, MMAE, ввиду проницаемости клеточной мембраны, высвобождается из положительных по нектину-4 клеток, уничтожая соседние опухолевые клетки, не экспрессирующие последний. Кроме того, при назначении энфортумаба ведотина проявляются признаки иммуногенной клеточной смерти: к примеру, индуцируется ответ на стресс эндоплазматического ретикулума, отражающийся рекрутингом иммунных клеток. Энфортумаб ведотин также меняет РНК-экспрессию генов, ассоциированных с активацией макрофагов, таких как MIP1α и MIPβ, тем самым запуская процесс активации антигенпрезентирующих клеток.

Подводя итоги, получены доказательства терапевтической уместности комбинирования «Падсева» с иммуноонкологическими лекарственными средствами вроде блокаторов PD-(L)1.

 

«Падсев»: что дальше

Энфортумаб ведотин проходит масштабную клиническую проверку, стремясь расширить спектр своей применимости:

• EV-103 (NCT03288545) фазы I/II: местнораспространенная или метастатическая уротелиальная карцинома:

• • комбинация из «Падсева» и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в терапии первой или второй линии;

• • сочетание «Падсева» с химиопрепаратом (на выбор: цисплатин, карбоплатин или гемцитабин) в ходе первоочередного лечения;

• • коктейль из «Падсева», «Китруды» и платиносодержащего химиопрепарата (цисплатина или карбоплатина) в рамках перволинейной терапии.

• EV-302 (NCT04223856) фазы III: прежде нелеченная неоперабельная местнораспространенная или метастатическая уротелиальная карцинома:

• • «Падсев» и «Китруда» с платиносодержащим химиопрепаратом (цисплатином или карбоплатином) — сравнение осуществляется с назначением гемцитабина с цисплатином или карбоплатином.

• EV-303/KEYNOTE-905 (NCT03924895) фазы III: неметастатический (cT2-T4aN0M0 или cT1-T4aN1M0) рак мочевого пузыря с прорастанием в мышечный слой (MIBC) с преимущественно (≥50%) уротелиальной гистологией:

• • «Падсев» и «Китруда» в периоперативном назначении — до и после оперативного вмешательства, предусматривающего радикальную цистэктомию с тазовой лимфаденэктомией, — сравнение проводится с применением только хирургии.

• EV-202 (NCT04225117) фазы II: прежде леченные местнораспространенные или метастатические солидные опухоли молочной железы, легкого, органов головы и шеи, желудка, пищевода или пищеводно-желудочного соустья:

• • монотерапия «Падсевом».

Согласно прогнозам отраслевых экспертов, пиковые мировые продажи «Падсева» могут добраться 7,8 млрд долларов в год — за счет подключения новых пациентов с метастатическим уротелиальным раком. Если добавятся больные с MIBC, спрос вырастет еще на 1,8 млрд долларов.