«Мавенклад»: старая новинка для лечения рассеянного склероза

#1. В конце марта 2019 года «Мавенклад» (Mavenclad, кладрибин) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в качестве препарата, изменяющего течение рассеянного склероза (ПИТРС). «Мавенклад» разрешен для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза — рецидивирующе-ремиттирующего и активного вторично-прогрессирующего. Ввиду особенностей профиля безопасности «Мавенклад», во-первых, рекомендован для применения пациентами, не отвечающими на назначение других ПИТРС или с их непереносимостью, и, во-вторых, не рекомендован для использования при клинически изолированном синдроме.

#2. В марте 2020 года «Мавенклад» (Mavenclad, кладрибин) получил регистрацию в России, будучи разрешенным для лечения высокоактивного рецидивирующего рассеянного склероза, который должен быть подтвержден данными клинических и радиологических исследований.

---

Коротко

• «Мерк КГаА» (Merck KGaA) получила маркетинговое разрешение Европейской комиссии на «Мавенклад» (Mavenclad, кладрибин) — препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (ПИТРС). «Мавенклад» предназначен для лечения высокоактивного рецидивирующего рассеянного склероза (RMS), а именно рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) и характеризующегося рецидивами вторично-прогрессирующего рассеянного склероза (SPMS). «Мавенклад» противопоказан пациентам с ослабленной иммунной системой: например, инфицированных ВИЧ, туберкулезом, гепатитом.

• Препарат стал первым пероральным лекарственным средством короткого курса, обеспечивающим продолжительный терапевтический эффект в отношении улучшения ключевых признаков двигательной активности у страдающих рассеянным склерозом: положительная динамика засвидетельствована по показателям прогрессирования инвалидизации, частоте рецидивов в пересчете на год, активности заболевания на МРТ-изображениях.

• «Мавенклад», будучи избирательной иммуновосстановительной терапией, предлагает упрощенную схему применения: всего два коротких курса по десять дней в первый и второй год сохраняют свою клиническую эффективность в течение последующих двух лет. Другими словами, отпадает необходимость в постоянном назначении препарата и нет нужды в периодическом мониторинге тех эффектов, которые он оказывает. Хотя, впрочем, за уровнем лимфоцитов следить всё равно придется, но только перед началом очередного курса лечения, дабы их число укладывалось в нормальные пределы.

Подробности

Рассеянный склероз вовлекает сложную цепь патологических событий, и иммунные клетки, включая аутореактивные T- и B-лимфоциты, занимают в ней определяющее место. Механизм действия «Мавенклада», если коротко, описывается следующим образом. Кладрибин индуцирует апоптоз преимущество лимфоцитарных клеток, затрагивая главным образом клетки с высокой экспрессией дезоксицитидинкиназы. Кладрибин таргетирует в основном B-лимфоциты и в меньшей степени — T-клетки. Продолжительное истощение пула B-клеток памяти, скорее всего, и ответственно за снижение частоты рецидивов рассеянного склероза — благодаря прерыванию каскада иммунных событий, в которых они участвуют.

Пролекарство кладрибин (cladribine) — синтетический пуриновый аналог естественного нуклеозида дезоксиаденозина. Структурно он отличается замещением атома водорода на хлор в пуриновом кольце, что делает молекулу резистентной к дезаминированию ферментом аденозиндезаминазой (ADA) и тем самым продлевает время ее внутриклеточного присутствия. В клетках с высоким уровнем дезоксицитидинкиназы (DCK) и низким уровнем 5′-нуклеотидаз кладрибин фосфорилируется в активный трифосфатный метаболит (Cd-ATP). К таким клеткам относятся B- и T-лимфоциты, то есть иммуноциты адаптивной иммунной системы; клетки врожденной иммунной системы почти не затрагиваются.

Накопление Cd-ATP в лимфоцитах приводит к следующим эффектам. Во-первых, в делящихся клетках метаболит кладрибина вмешивается в синтез новых цепей ДНК путем ингибирования рибонуклеотидредуктазы (RNR) и конкурирования с дезоксиаденозинтрифосфатом (dATP) за встраивание в растущую цепь ДНК. Во-вторых, в покоящихся клетках метаболит кладрибина вызывает одноцепочечные обрывы ДНК с дефектной их репарацией и активацией поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), которые ответственны за ускоренное поглощение НАД и истощение АТФ. Накопление ДНК-обрывов приводит к активации транскрипционного фактора p53 и высвобождению цитохрома c из митохондрий. Итоговый апоптоз определяет мощное снижение количества лимфоцитов.

Антиметаболит кладрибин, обеспечивающий цитостатический эффект, дебютировал в феврале 1993 года, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило внутривенный «Лустатин» (Leustatin, кладрибин) для терапии первой и второй линий симптоматического волосатоклеточного лейкоза и B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза. Позже появилась подкожная формуляция кладрибина — «Литак» (Litak, кладрибин).

Пероральная рецептура кладрибина, которую «Мерк КГаА» (Merck KGaA) реализовала препаратом «Мавенклад», сделана путем добавления цитодекстрина, усиливающего биодоступность действующего вещества.

Положительный вердикт, вынесенный Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в отношении «Мавенклада», базируется на результатах данных более чем 10 тыс. пациенто-лет. Свыше 2,7 тыс. человек были вовлечены в клинические испытания: три исследования фазы III — CLARITY (NCT00213135), CLARITY Extension (NCT00641537) и ORACLE MS (NCT00725985), одно фазы II — ONWARD (NCT00436826), проспективное восьмилетнее последующее наблюдение — PREMIERE (NCT01013350).

Так, показано, что «Мавенклад», если сравнивать его с плацебо, на 58% снижает пересчитанную на год частоту рецидивов (ARR) и на 47% уменьшает риск шестимесячного прогрессирования заболевания по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS).