Главное
«Монджуви» (Monjuvi, тафаситамаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для комбинированной с леналидомидом терапии рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы, включая таковую, развившуюся из заболевания низкой степени злокачественности, у взрослых пациентов, не пригодных для прохождения аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Монджуви», который совместно продвигают немецкая «Морфозис» (MorphoSys) и американская «Инсайт» (Incyte), в условном порядке, то есть новинке еще предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.
«Монджуви» получился на удивление терапевтически сильным лекарственным препаратом, дающим пациентам весомую надежду на существенное продление жизни.
«Монджуви»: новая надежда для пациентов
Диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL) — самый распространенный тип неходжкинской лимфомы (30–35% случаев). Большинство пациентов достигают статуса ремиссии после первоочередной иммунохимиотерапевтической комбинированной схемы лечения, включающей ритуксимаб (R-CHOP), выдавая пятилетнюю общую выживаемость на уровне 60–70%. Однако в течение трех месяцев после ремиссии у 10–15% больных развивается первично-рефрактерное заболевание, а еще 20–35% сталкиваются с рецидивом.
Приблизительно 40–60% пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой отвечают на химиотерапию второй линии, причем половина таких больных проходят аутологичную трансплантацию стволовых клеток, после которой где-то 30–40% остаются в статусе без прогрессирования на протяжении трех лет. Для тех пациентов, которые не могут получить высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией, прогнозы плохи: медиана общей выживаемости не выходит за пределы 4,4 месяца, а частота общей выживаемости на протяжении одного и двух лет фиксируется на уровне 23% и 16%.
Для небольшой группы (менее одной пятой) чувствительных к химиопрепаратам пациентов, заболевание которых рецидивировало после аутологичной трансплантации, существует возможность (если есть соответствующий донор) пройти аллогенную трансплантацию стволовых клеток, но данная процедура характеризуется высоким риском осложнений: связанная частота смертельных исходов, не имеющих отношение к рецидиву, составляет 23% на первом году. Клинические исходы после аутологичной трансплантации (или какой-либо иной заключительной терапии) таковы: частота общего ответа — 26%, включая полный ответ у 7%, медиана общей выживаемости — 6,2 месяца.
Фармотрасль, впрочем, на месте не стоит. Во-первых, появились CAR-T-препараты «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел) и «Ескарта» (Yescarta, аксикабтаген силолейсел), нацеленные против CD19. Они ориентированы на терапию третьей линии рецидивирующей и/или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы. Во-вторых, доступен аналогично третьелинейный «Поливи» (Polivy, полатузумаб ведотин), таргетированный против CD79B.
Запуск «Монджуви» открыл новые перспективы лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы, ведь это сильное лекарство сразу заняло место в терапии второй линии.
«Монджуви»: механизм действия тафаситамаба
Тафаситамаб (tafasitamab, MOR208, Xmab5574) — гуманизированное моноклональное антитело против мембранного белка CD19, специфичного для B-клеток. Этот белок, широко и однородно экспрессирующий на всех типах злокачественных B-клеточных новообразований, усиливает сигнализацию В-клеточных рецепторов и пролиферацию опухолевых клеток. Тафаситамаб, таргетируя и связывая CD19, истощает и элиминирует CD19-экспрессирующие B-клетки.
Предшествовавшие эксперименты с CD19-таргетированными антителами (обычными либо конъюгированными с цитотоксической нагрузкой) успехом не увенчались по причине их низкой терапевтической активности. Благодаря модифицированному Fc-фрагменту у тафаситамаба повышена аффинность связывания с Fc-гамма рецепторами (FcγR) иммунных эффекторных клеток, что отражается усилением антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и антителозависимого клеточноопосредованного фагоцитоза (ADCP) — со стороны соответственно естественных киллеров (NK) и макрофагов.
Добавление к тафаситамабу леналидомида оправдано тем, что последний располагает прямой противоопухолевой активностью, стимулирует пролиферацию и активацию естественных киллеров, а также способствует усилению NK-опосредованного ADCC-эффекта, инициированного тафаситамабом.
За оригинальной разработкой тафаситамаба, который «Морфозис» лицензировала в 2010 году, стоит «Ксенкор» (Xencor): ее фирменная биотехнологическая платформа создания антител XmAb уже породила «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб), находящийся в руках «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals) и призванный встать на замену «Солирису» (Soliris, экулизумаб).
«Монджуви» против диффузной B-крупноклеточной лимфомы: терапевтическая эффективность тафаситамаба
Клиническое испытание L-MIND (NCT02399085) фазы II (нерандомизированное, открытое, несравнительное, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=80) с рецидивирующей и/или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой, не подходящей для высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток и прежде проходившей минимум один и не более трех курсов системного лечения, а также одну линию CD20-таргетной терапии.
Участникам назначали тафаситамаб вкупе с «Ревлимидом» (Revlimid, леналидомид).
Медиана возраста участников — 71 год (41–86 лет), 55% мужчин. Медианное число предшествовавших терапевтических курсов — 2, притом что 100% пациентов ранее получали CD20-таргетную терапию и 42% оказались рефрактерными к ритуксимабу. Среди причин невозможности осуществить аутологичную трансплантацию стволовых клеток: возраст (в 47% случаев), рефрактерность к резервной химиотерапии (27%), сопутствующие заболевания (13%), отказ от данной процедуры (13%).
По прошествии наблюдений в течение медианных 13,2 месяца частота общего ответа (ORR) на лечение вышла к 60,0%, включая 42,5% полных ответов (CR) и 17,5% частичных ответов (PR).
Медиана времени до первого ответа составила 2,0 месяца (95% ДИ: 1,9–3,1). Медиана длительности ответа (DoR) среди респондентов — 21,7 месяца (95% ДИ: 21,7–NE), при этом 72% испытуемых (95% ДИ: 55–83) отвечали на протяжении не менее чем 12 месяцев.
Медианные 17,3 месяца наблюдений установили, что медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) зафиксировалась на 12,1 месяца (95% ДИ: 5,7–NE), при этом статус PFS на протяжении 12 и 18 месяцев оказался справедливым для 50% (95% ДИ: 38–61) и 46% (95% ДИ: 33–57) пациентов.
По истечении наблюдений сроком медианных 19,6 месяца общая выживаемость (OS) не установилась на своем медианном значении: статус ремиссии сохранился для 38% больных, скончались 36% испытуемых, в живых на протяжении 12 и 18 месяцев оставались соответственно 74% (95% ДИ: 62–82) и 64% (95% ДИ: 51–74) участников.
Обновленные данные, собранные в ходе двухлетних наблюдений, вскрыли следующие клинические исходы: ORR 58,8%, в том числе CR 41,3%; медиана DoR 34,6 месяца (95% ДИ: 26,1–34,6); медиана PFS 16,2 месяца (95% ДИ: 6,3–NE); медиана OS 31,6 месяца (95% ДИ: 18,3–NE).
Среди самых распространенных побочных реакций (тяжелой или жизнеугрожающей степени выраженности) на назначение «Монджуви» с леналидомидом: нейтропения (у 48% пациентов), тромбоцитопения (17%), фебрильная нейтропения (12%), анемия (7%). При этом 43% испытуемых столкнулись с необходимостью снижения дозы леналидомида, 78% оставались в режиме ежедневного получения леналидомида в дозе 20 мг и выше. Негативные явления вынудили 25% человек прервать лечение, а 69% — сделать паузу в получении следующей дозы.
«Монджуви»: рыночные перспективы тафаситамаба
Отраслевые ожидания от «Монджуви» приличны. Даром что ли в январе 2020 года «Инсайт» подписала с «Морфозис» соглашение о совместной коммерциализации тафаситамаба на территории США и единолично во всех прочих странах. За это «Инсайт» выложила авансом 750 млн долларов, инвестировала в «Морфозис» 150 млн долларов, пообещала до 1,1 млрд долларов по мере прохождения определенных этапов развития проекта, а также будет отдавать некоторое роялти от реализации.
Мощная терапевтическая эффективность и приемлемый профиль безопасности рисуют для «Монджуви» оптимистичное будущее, особенно примечательное в свете вышеупомянутой CAR-T-терапии, которая, пусть даже и демонстрируя превосходные результаты лечения запущенной диффузной B-крупноклеточной лимфомы, характеризуется равно как дороговизной и сложностью подготовки, так и серьезными и потенциально летальными побочными реакциями, включая нейротоксичность и синдром выброса цитокинов, о чем сделано соответствующее «чернорамочное» предупреждение в инструкциях по их медицинскому применению.
Для сравнения приведем показатели эффективности лечения рецидивирующей и/или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы, выдаваемые «Ескарта» и «Кимрайа» — CAR-T-препаратами, аналогично тафаситамабу нацеленными на CD19:
«Ескарта»
- клиническое испытания ZUMA-1 (NCT02348216) фазы I/II: диффузная B-крупноклеточная лимфома (DLBCL) [у 76% участников], трансформированная фолликулярная лимфома (FL) или первичная медиастинальная B-клеточная лимфома (PMBCL), медиана возраста 58 лет (23–76), медианное число предшествовавших линий терапии 3 (2–4);
- после медианных 27,1 месяца наблюдений: ORR составила 83%, включая CR 58%, медиана DoR вышла к 11,1 (95% ДИ: 4,2 месяца — NE), медиана OS не достигнута (95% ДИ: 12,8 месяца — NE), медиана PFS зафиксировалась на 5,9 месяца (95% ДИ: 3,3–15,0).
«Кимрайа»
- клиническое испытание JULIET (NCT02445248) фазы IIa: DLBCL (80%) или трансформированная FL, медиана возраста 56 лет (22–76), медианное число предшествовавших линий терапии 3 (1–6);
- после медианных 19 месяцев наблюдений: ORR получилась равной 54%, в том числе CR 40%, медиана DoR не достигнута (95% ДИ: 10,0 месяца — NE), медиана OS среди респондентов с CR не достигнута (95% ДИ: 21,1 месяца — NE), медиана PFS не достигнута.
Согласно прогнозам экспертов EvaluatePharma, к 2026 году «Монджови» по силам добраться до без малого 700 млн долларов ежегодных продаж. Эта сумма приблизительно вдвое уступает прямым соперникам в лице препаратов «Ескарта», «Поливи», «Кимрайа».
Продолжается клиническое исследование B-MIND (NCT02763319) фазы II/III, которое призвано наделить «Монджови» полноценным регуляторным одобрением и которое сравнивает сочетание тафаситамаба с бендамустином против комбинации из ритуксимаба с бендамустином — в ходе терапии рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы среди такой же, как в L-MIND, популяции пациентов.
«Морфозис» и «Инсайт» вынашивают планы на изрядное усиление позиций тафаситамаба, намереваясь сделать его стандартом первоочередного лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы.
Так, клиническое испытание First-MIND (NCT04134936) фазы Ib проверяет терапию первой линии прежде нелеченной диффузной B-крупноклеточной лимфомы при помощи двух схем: тафаситамаб + R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон/преднизолон) и тафаситамаб + леналидомид + R-CHOP. Считается, что одновременное таргетирование на B-клеточные антигены CD19 и CD20 оказывает более выраженный терапевтический эффект: к примеру, даже если опухоль лишена CD20-экспрессии, в большинстве случаев экспрессия CD19 присутствует.
Если всё пойдет успешно, в 2021 году стартует опорное клиническое исследование Front-MIND фазы III. Соответствующее регуляторное одобрение тафаситамаба будет сделано приблизительно в 2026-м.
Параллельно тафаситамаб может раскрыть себя при других неходжкинских лимфомах, включая рецидивирующую и/или рефрактерную фолликулярную лимфому (FL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), лимфому маргинальной зоны (MZL), мантийноклеточную лимфому (MCL).
