«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) оформила сделку приобретения «Селл дизайн лабс» (Cell Design Labs) ценой 567 млн, включая авансовых 175 млн долларов. Полученная экспертиза поможет в разработке CAR-T-терапевтических программ следующего поколения, направленных против онкологических, аутоиммунных и дегенеративных заболеваний. CAR-терапия предполагает модификацию T-лимфоцитов пациента путем наделения их химерными антигенными рецепторами (CAR) — рекомбинантными гибридными белками, сочетающими фрагмент антитела с сигнализирующими доменами.
В распоряжении «Селл дизайн», вышедшей из стен Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), имеются две биотехнологических платформы synNotch и Throttle Switch, предназначенные для разработки передовой клеточной терапии.
Подход synNotch предполагает реинжиниринг внешних и внутренних частей естественных Notch-рецепторов с тем, чтобы наделять T-клетки инструкциями по выявлению новых молекулярных мишеней и активированию новых генов. Благодаря экспрессии synNotch-рецепторов в T-лимфоцитах открывается возможность создания программируемых иммунных клеток. Последние после связывания с намеченной целью, например раковой клеткой, проявляют предопределенную молекулярную активность: локально модулируют защитные механизмы опухоли, индуцируют настроенный цитокиновый профиль, побуждают T-клетки к дифференцировке в специфические подтипы и даже инициируют выработку нужных антител.
Оперирование с synNotch позволяет создавать CAR-T-клетки, требующие одновременного присутствия двух антигенов для дальнейшей активации. Алгоритм понятен: если есть антиген A, synNotch активирует транскрипцию CAR, а затем последний, если есть антиген B, перенаправляет T-клетку. Это позволит провести более явную черту между здоровой и злокачественной тканью.
Особенно интересным выглядит настройка synNotch, составленных из основного регуляторного домена и двух искусственных — внеклеточного домена распознавания и внутриклеточного домена транскрипции, так, чтобы синтез моноклональных антител — ингибиторов иммунных контрольных точек — осуществлялся непосредственно на месте опухоли. «Селл дизайн» продемонстрировала это на примере пембролизумаба и тремелимумаба, ингибиторов белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и антигена-4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA-4): таргетная их доставка устраняет негативное системное воздействие.
Идеи synNotch применимы и к запуску синтеза биспецифических антител (допустим, блинатумомаба), одновременно связывающих опухолевые антигены и CD3-цепь T-клеточного рецептора (TCR), чтобы перенаправлять активность T-лимфоцитов прямиком к раковым клеткам.
Перспективность synNotch заявлена в терапии солидных опухолей. Нынешними CAR-T-воплощениями затруднительно вести рак груди, поскольку тот же HER2-антиген не является опухолеспецифическим, то есть лечение затронет и здоровую ткань.
Платформа Throttle Switch наделяет клетки CAR-T способностью включаться и выключаться по команде в целях оптимизации моментов с толерантностью и эффективностью лечения. Реализация предполагает разделение стандартной конструкции CAR-T-молекулы на два отдельных и неактивных компонента — препарат попадает в организм в отключенном состоянии. После того как пациент примет определенное низкомолекулярное соединение, опосредующее белковую гетеродимеризацию доменов, указанные компоненты объединяются, и медикамент переходит в рабочую форму. Такой контроль пригодится для управления цитокиновым штормом — жизнеугрожающим явлением, которое сопровождает любую CAR-T-терапию.
На экспериментальном конвейере «Селл дизайн» есть два доклинических препарата-кандидата для терапии рака простаты и рака печени, а также прототипная разработка против множественной миеломы.
В конце августа «Гилеад» выложила 11,9 млрд долларов наличными за покупку специализирующейся на CAR-T-терапии «Кайт фарма» (Kite Pharma), тем самым дав ясно понять, в каком направлении компания будет развивать бизнес, страдающий от продолжающегося падения спроса на противогепатитные препараты.
Через полтора месяца Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало «Кайт» разрешение на «Ескарта» (Yescarta, аксикабтаген силолейсел) для применения среди взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной B-крупноклеточной лимфомой после двух и более линий предшествовавшей системной терапии.
Новинка стала вторым CAR-T-препаратом после «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел) авторства «Новартис» (Novartis), одобренным против В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников у детей и взрослых (до 25-летнего возраста), заболевание которых рефрактерно к лечению или рецидивировало по крайней мере два раза.
