«АстраЗенека» (AstraZeneca) раскрыла результаты клинических испытаний MYSTIC (NCT02453282) фазы III (международных, многоцентровых, открытых, рандомизированных), проверивших первоочередное лечение местнораспространенного или метастатического (на стадии IV) немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) без опухолевых мутаций EGFR или ALK — мононазначением «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), блокатора PD-L1, и его сочетанием с тремелимумабом (tremelimumab), блокатором CTLA-4. Сравнение проводилось со стандартной схемой платиносодержащих химиопрепаратов.
Первичный анализ популяции пациентов с опухолевой экспрессией PD-L1 ≥ 25%, справедливой для 44% участников (n=488/1118), установил, что применение дурвалумаба или комбинации из дурвалумаба и тремелимумаба не обеспечило выход к первичной конечной точке, заявленной продлением общей выживаемости (OS). Несмотря на то что экспериментальной терапии не удалось достичь статистически значимых результатов, отношение рисков (HR) численно получилось в ее пользу: для дурвалумаба (0,76 [97,54% ДИ: 0,564–1,019]; номинальный p=0,036) и для дурвалумаба с тремелимумабом (0,85 [98,77% ДИ: 0,611–1,173]; номинальный p=0,202).
В июле 2017 года «АстраЗенека» сообщила, что клинические исследования MYSTIC не смогли улучшить выживаемость без прогрессирования (PFS). Уже тогда сомнения в эффективности «Имфинзи» для перволинейной терапии НМРЛ стали более чем очевидны, а лидерские позиции «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в лечении рака легкого изрядно укрепились. Тем не менее проверка продолжилась.
Даже если бы дурвалумаб с тремелимумабом продемонстрировали терапевтическую пользу для пациентов с опухолевой экспрессией PD-L1 ≥ 25%, коммерческие ожидания от такого нишевого применения всё равно оставались бы низкими. Дело в том, что перволинейное мононазначение «Китруды» против метастатического НМРЛ уже одобрено при PD-L1 ≥ 50% и, скорее всего, у него получится изрядно расширить пул пригодных больных, подключив тех, кто характеризуется PD-L1 ≥ 1%, поскольку результаты клинических испытаний KEYNOTE-402 видятся весьма обнадеживающими. Опять же коктейль из пембролизумаба и химиопрепаратов разрешен вне зависимости от статуса экспрессии PD-L1 в первоочередном лечении метастатического НМРЛ — как плоскоклетоточного, так и неплоскоклеточного.
Как бы то ни было, «АстраЗенека» подчеркнула «клиническую значимость» мононазначения дурвалумаба, группа которого зафиксировала медианный показатель OS в 16,3 месяца — против 12,9 месяца в группе химиотерапии и 11,9 месяца в группе сочетанного лечения.
Британский фармпроизводитель также выставил акцент на мутационную нагрузку опухолей (TMB) — количественный биомаркер в периферической крови, который рассчитывается на основе определения фрагментов ДНК опухолевых клеток, называемых циркулирующими опухолевыми ДНК (ctDNA), и который постепенно становится новым прогностическим инструментом, позволяющим предсказать, отреагирует ли пациент на иммунотерапию.
Со временем раковые клетки накапливают мутации, не встречающиеся в нормальных клетках: чем больше неоантигенов аккумулировано, тем выше TMB. Клетки с высоким показателем TMB, есть мнение, лучше распознаются иммунной системой, и потому пациенты с таким профилем должны сильнее отвечать на применение иммуноонкологического лечения, реализованного в данном случае ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ).
Следует понимать, что группы пациентов с высокой TMB и группы с высокой экспрессией PD-L1 не являются одинаковыми: два биомаркера не коррелируют друг с другом. Так, если пациент находится в отрицательном статусе PD-L1, но характеризуется высокой опухолевой мутационной нагрузкой, он всё еще может надеяться на эффективность применения ИИКТ. Другими словами, предпринимается попытка ухода в сторону от PD-L1, чтобы отыскать новые возможности применения ИИКТ, если они не срабатывают в рамках парадигмы PD-L1: бизнес рака легкого очень прибылен, чтобы легко с ним расставаться.
В случае MYSTIC высокий показатель TMB был установлен как 16 и более мутаций на мегабазу, низкий — меньше 16 таковых. Оценка TMB была проведена для более чем 70% пациентов, из которых 40% характеризовались высокой опухолевой мутационной нагрузкой.
Заявлено, что общая выживаемость среди испытуемых с высокой TMB вышла к 16,5 месяца при назначении дурвалумаба с тремелимумабом против 10,5 месяца в группе химиопрепаратов (HR 0,62). Монотерапия дурвалумабом отметилась OS в пределах 11,0 месяца. Пропорция пациентов, остававшихся в живых на протяжении двух лет, составила 39%,18% и 30% соответственно. Больные с низкой TMB зафиксировали OS на уровне 8,5; 11,6 и 12,2 месяца.
Дополнительно подтверждена гипотеза, что группы пациентов с высокими показателями либо TMB, либо PD-L1 не перекрываются: общая выживаемость численно улучшилась в группе дурвалумаба плюс тремелимумаба среди участников с высокой опухолевой мутационной нагрузкой, притом что она же оказалась лучше в группе только дурвалумаба среди испытуемых с высокой экспрессией PD-L1.
Открытой проблемой остается тот факт, что статус TMB на деле не коррелирует с общей выживаемостью — самым важным показателем лечения любого онкологического заболевания. Проведенный «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) анализ продолжающихся клинических испытаний CheckMate-227 фазы III, тестирующих сочетание «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб), блокаторов PD-1 и CTLA-4, в первоочередном лечении метастатического НМРЛ, вскрыл удручающую картину: нет разницы в общей выживаемости среди пациентов с высокой и низкой TMB, если исходить из отношения рисков в сравнении с химиотерапией.
Предположим, что TMB — полезный с клинической точки зрения биомаркер, но никуда не исчезает резонный вопрос: будут ли врачи заниматься проверкой его статуса? Да, анализ TBM проводится по образцу крови, тогда как PD-L1 — ткани, что более трудоемко. Однако спектр разрешенных показаний «Китруды» таков, что анализ экспрессии PD-L1 вообще не требуется, если пембролизумаб назначается совместно с химиопрепаратами.
«АстраЗенека» продолжает проверку «Имфинзи» в терапии первой линии НМРЛ на стадии IV, оценивая его в сравнении со стандартными химиопрепаратами в трех клинических испытаниях фазы III:
- PEARL (NCT03003962): мононазначение дурвалумаба;
- NEPTUNE (NCT02542293): сочетание дурвалумаба с тремелимумабом;
- POSEIDON (NCT03164616): дурвалумаб с или без тремелимумаба на фоне химиотерапии.
В настоящее время «Имфинзи» одобрен для особой группы пациентов: в терапии третьей линии неоперабельного немелкоклеточного рака легкого, находящегося на III стадии и не прогрессирующего после прохождения химиотерапии платиносодержащими препаратами и лучевой терапии. Это важное показание, впервые за минувших четверть века изменившее парадигму ведения НМРЛ, поскольку впервые иммунотерапия разрешена для ранней стадии заболевания — прежде она применялась лишь при запущенном раке легкого (распространенном и метастатическом).
Подводя итоги, мечты и чаяния «АстраЗенека», которая прицеливалась на большие деньги от торговли дурвалумабом, оказались призрачными. Тем не менее исполнительный директор Паскаль Сорио (Pascal Soriot) по-прежнему уверен, что его компания прилично нарастит обороты, увеличив доходы с нынешних 20 млрд долларов до не менее чем 40 млрд долларов к 2023 году.
