Коротко

  • «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) сообщила, что идущие опорные клинические испытания CheckMate-227 фазы III, которые оценивают сочетание «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) с «Ервоем» (Yervoy, ипилимумаб) на пациентах с раком легких, добрались до одной из двух первичных конечных точек — выживаемости без прогрессирования, которая оказалась статистически гораздо более значимой, чем в контрольной группе. Промежуточный анализ общей выживаемости позволил комитету по мониторингу данных отрекомендовать продолжать исследования.
  • Изучается эффективность комбинации из ниволумаба, ингибитора белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), с ипилимумабом, блокатором антигена-4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA-4), в сравнении с химиопрепаратами — в качестве терапии первой линии на пациентах с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), характеризующимся высокой опухолевой мутационной нагрузкой (≥10 мутаций на мегабазу), причем вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1.
  • Со временем раковые клетки накапливают мутации, не встречающиеся в нормальных клетках. Опухолевая мутационная нагрузка (TMB) является количественным биомаркером: чем больше неоантигенов аккумулировано, тем она выше. Клетки с высоким показателем TMB, есть мнение, лучше распознаются иммунной системой, и потому пациенты с таким профилем должны сильнее отвечать на применение иммуноонкологического лечения, реализованного в данном случае сочетанием ингибиторов иммунных контрольных точек.

Подробности

Пока открытыми остаются два вопроса. Во-первых, насколько хорошо на улучшении показателя общей выживаемости скажется выбор в пользу биомаркера TMB — местами неспецифического и дорогостоящего. Опять же неизвестна результативность терапии на более узкой популяции пациентов с ≥20 мутациями на мегабазу. Другими словами, «Бристол-Майерс Сквибб» следует подтвердить, что выбор низкого порога TMB был оправдан для включения пациентов в испытания.

Во-вторых, каковы характеристики профиля безопасности сочетания ниволумаба с ипилимумабом, ведь высокая токсичность CTLA-4-блокаторов хорошо известна. Это ключевой момент для возрастных пациентов, неблагоприятные иммунные реакции которых могут оказаться летальными.

Не следует также забывать, что «Опдиво» — и без того дорогой препарат, а уж добавление к нему «Ервоя» сделает стоимость лечения запредельной.

Как бы то ни было, нет никаких сомнений, что одновременное подавление CTLA-4 и PD-1 характеризуется весьма сильным терапевтическим эффектом. Блокада CTLA-4 вызывает активацию и пролиферацию большего числа клонов T-клеток и снижает иммуносупрессию, опосредованную регуляторными T-клетками, тем самым усиливая антигенспецифический T-клеточно зависимый иммунный ответ. Ингибирование PD-1 приводит к реактивированию ставших бездействующими цитотоксических T-клеток, которые атакуют опухолевые клетки. Двойное отключение CTLA-4/PD-1 дает синергетический эффект, определяющий более мощный и продолжительный противоопухолевый иммунный ответ.

Вообще CheckMate-227 — масштабная программа, охватывающая более чем 2,5 тыс. человек в первоочередном ведении неплоскоклеточного и плоскоклеточного распространенного НМРЛ в противовес стандартной двухкомпонентной химиотерапии на основе платиносодержащих медикаментов. Часть 1a тестирует «Опдиво» плюс «Ервой» и мононазначение «Опдиво» на участниках с опухолевой экспрессией PD-L1; часть 1b проверяет «Опдиво» плюс «Ервой» и «Опдиво» плюс химиопрепараты на испытуемых без опухолевой экспрессии PD-L1; часть 2 обкатывает «Опдиво» плюс химиопрепараты на широкой выборке пациентов.

Изображение: EP Vantage.

В настоящее время только «Кейтруда» (Keytruda, пембролизумаб), PD-1-ингибитор авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), разрешен для первоочередного лечения НМРЛ: как монотерапевтически, так и в комплексе с химиопрепаратами. Уже дано подтверждение, что мононазначение пембролизумаба вдвое продлевает жизнь пациентов. Доказательства в отношении улучшения общей выживаемости от его добавления к химиотерапии всё еще собираются.

«Бристол-Майерс Сквибб» настойчиво пытается добиться подключения таких же показаний к своему «Опдиво». Да, соответствующие попытки предпринимались, но не срослось: в августе 2016 года не вышло засвидетельствовать эффективность моноприменения ниволумаба на прежде нелечившихся пациентах с НМРЛ — котировки «Бристол-Майерс Сквибб» незамедлительно потеряли 20%.

Проблема состояла в том, что компания замахнулась на слишком обширный пул больных, отобрав участников с опухолевой экспрессией PD-L1 на уровне не менее 5%. «Мерк и Ко» поступила хитрее: ее испытуемые характеризовались интенсивно выраженной экспрессией PD-L1 — 50% и больше (таких пациентов с НМРЛ насчитывается только треть). В итоге пембролизумаб смог продемонстрировать не только улучшение выживаемости без прогрессирования, но и продлить общую выживаемость, чего добиться гораздо сложнее.

Нынешние успехи «Бристол-Майерс Сквибб» примечательны на фоне неудач «АстраЗенека» (AstraZeneca): в июле 2017 года у сочетания ингибитора PD-L1 «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) с экспериментальным CTLA-4-блокатором тремелимумабом (tremelimumab) не получилось улучшить показатель выживаемости без прогрессирования в перволинейной терапии НМРЛ с опухолевой экспрессией PD-L1 не менее 25%.

Но и «Мерк и Ко» не спит: осенью 2017 года она запустила клинические испытания KEYNOTE-598 фазы III, проверяющие сочетание «Кейтруды» с «Ервоем» в лечении первой линии метастатического НМРЛ. Что важно, контрольной группой выбрана не привычная химиотерапия, а непосредственно пембролизумаб, который и без того неоднократно доказывал собственную силу.