«ПиТиСи терапьютикс» (PTC Therapeutics) обновила результаты продолжающихся опорных клинических испытаний FIREFISH фазы II/III, изучающих экспериментальный рисдиплам (risdiplam, RG7916, RO7034067) на детях со спинальной мышечной атрофией типа I — самой распространенной (приблизительно 60% случаев) и самой тяжелой формой этой нейромышечной патологии (как правило, пациенты не доживают до своего второго дня рождения). Рисдиплам разрабатывается совместно с «Рош» (Roche) и Фондом спинальной мышечной атрофии (SMA Foundation).

Исследователи обратились к тесту младенческих нейромышечных заболеваний, разработанному Детской больницей Филадельфии (CHOP INTEND) и оценивающему двигательные навыки. Медианное увеличение составило 5,5 баллов (n=20) после двух месяцев лечения, 12,5 баллов (n=16) — после трех, 14 баллов (n=11) — после шести. Пропорция пациентов, продемонстрировавших прибавку более чем на четыре пункта, вышла к 75% (n=20), 94% (n=16), 91% (n=11) — соответственно в вышеуказанные периоды снятия данных.

Никто из испытуемых не потребовал проведения процедуры трахеостомии или постоянной искусственной вентиляции легких, никто не потерял способность глотать. Что показательно, три из 21 пациента, медианных шесть месяцев остававшихся в рамках терапии, смогли самостоятельно находиться в положении сидя минимум 10–15 секунд. Возрастная медиана участников 6,7 месяцев, самому старшему сейчас 23,8 месяцев.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Рассеянный склероз: пациенты напрочь не хотят лечиться

Часть 1 международной клинической программы FIREFISH, проверяющая профиль безопасности рисдиплама на 21 ребенке в возрасте от одного до семи месяцев, является исследованием с эскалацией дозы, после определения предпочтительного варианта которой она поступает в часть 2, где рисдиплам тестируется на 40 детях в течение 24 месяцев. Попутно идет набор участников в опорные клинические испытания SUNFISH фазы II/III для обкатки рисдиплама при спинальной мышечной атрофии типов II и III среди пациентов в возрасте от двух до 25 лет.

Рисдиплам — низкомолекулярное производное пиридопиримидинона, высокоизбирательно организующее альтернативный сплайсинг пре-мРНК гена SMN2 (путем включения ошибочно исключенного экзона 7) для увеличения синтеза функционального белка SMN. Суть в том, что SMN2 изначально не отвечает, в отличие от SMN1, за продуцирование полностью функционального SMN: только 10–20% транскриптов становятся полноразмерными белками — остальные урезанными и нестабильными. Лекарственное соединение, принимаемое ежедневно перорально, минует гематоэнцефалический барьер и системно распределяется по организму.

Отмечен 6,5-кратный рост синтеза белка выживаемости мотонейронов (SMN), критическая недостаточность которого вследствие делеции или мутации гена SMN1 является причиной спинальной мышечной атрофии. Усиление экспрессии, очевидно, отражается клинической результативностью рисдиплама. Данные выживаемости и результаты по шкале CHOP INTEND выглядят весьма обнадеживающими, ведь если заболевание оставлять без какого-либо лечения, пациенты, как правило, не демонстрируют улучшения двигательных навыков.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Соланезумаб: очередной гвоздь в гроб амилоидной гипотезы болезни Альцгеймера

Открытым остается вопрос с безопасностью рисдиплама: существует ли какой-либо кумулятивный эффект накопления лекарственной токсичности при длительном применении и могут ли возникнуть какие-нибудь непредвиденные неблагоприятные события. Впрочем, у пациентов, принимающих препарат полтора года, побочных явлений не отмечено.

«Спинраза» (Spinraza, нусинерсен) авторства «Байоджен» (Biogen) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), на сегодня единственный одобренный препарат для терапии спинальной мышечной атрофии, демонстрирует увеличение баллов в тестах CHOP INTEND на 3, 8 и 10 — приблизительно в вышеуказанные временные промежутки. Экспериментальный AVXS-101, придуманный в «Авексис» (AveXis), которую недавно за 8,7 млрд долларов купила «Новартис» (Novartis), выдает соответствующих 10, 15 и 19 баллов.

Следует понимать, что антисмысловой олигонуклеотид нусинерсен, занимающийся схожим альтернативным сплайсингом пре-мРНК гена SMN2, во-первых, вводится интратекально (в спинномозговой канал пациентов) и, во-вторых, стоит неприлично дорого (первый год лечения обойдется в 750 тыс. долларов, затем по 375 тыс. долларов ежегодно). Внутривенный AVXS-101 вообще является генотерапевтическим препаратом, созданным для вирус-векторного переноса трансгена SMN1: ценник подобной терапии здесь вообще космический — зато существуют предпосылки, что достаточно одной инъекции, чтобы течение заболевания начало кардинальным образом меняться в лучшую сторону.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Biogen и Ionis разработают новые лекарства против спинальной мышечной атрофии

Давеча «Рош» прекратила работу над олезоксимом (olesoxime) в терапии спинальной мышечной атрофии. Этот холестерин-подобный нейропротектор предположительно таргетирует митохондриальную пору переходной проницаемости (mPTP) — модулирование последней предотвращает высвобождение апоптотических факторов или блокирует другие механизмы клеточной смерти. Отказ связан с тем, что олезоксим, полученный в ходе покупки «Трофос» (Trophos) в январе 2015 года за авансовых 120 млн евро плюс 350 млн евро по мере достижения определенных этапов развития проекта, не сможет выйти на уровень эффективности, заданный «Спинразой».

Национальный форум и международная специализированная выставка «Импортозамещение-2018»

К 2024 году Россия вполне способна войти в число пяти крупнейших экономик планеты и добиться темпов экономического роста выше мировых. Для этого необходимо проводить в жизнь технологическую революцию, важнейшей основой которой является непрерывный процесс импортозамещения. Парадигма последнего предполагает значительный рост отечественного производства и создание новых рабочих мест.

В профильной программе мероприятия:
«Фарма-2030»: новые пути развития производства и повышения конкурентоспособности на внешних рынках;
→ Современные информационные технологии: фокус на «цифровую медицину».

Организаторы: Правительство Российской Федерации, Минпромторг, профильные министерства и ведомства.
Дата проведения: 11–13 сентября 2018 года.
Место проведения: «Крокус Экспо», павильон 2, г. Москва.
Официальный сайт: https://www.imzam-forum.ru/.