Коротко
- «Мерк и Ко» (Merck & Co.) опубликовала полные результаты опорных клинических исследований KEYNOTE-062 (NCT02494583) фазы III (рандомизированных, частично слепых, с группой активного сравнения), оценивших применение «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) в качестве монолечения или в комплексе с химиопрепаратами (цисплатин с 5-фторурацилом или капецитабином) в рамках первоочередной терапии местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья, положительной по опухолевой экспрессии PD-L1 и отрицательной к рецептору 2 фактора эпидермального роста человека (HER2).
- Несмотря на достаточно скромную эффективность этого блокатора PD-1 в задаче продления жизни пациентов, стало понятно, что всё идет к смене традиционных подходов, когда первоочередное лечение запущенного рака желудка осуществляется исключительно химиопрепаратами.
- В настоящее время «Китруду» разрешено использовать в качестве препарата третьей линии против рецидивирующей местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья с опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1). К слову, второлинейное применение «Китруды» при данном показании провалилось. Не сдающаяся «Мерк и Ко» продолжает выказывать серьезный интерес в продвижении пембролизумаба за счет регуляторного одобрения его назначения на более ранних этапах лечения.
Подробности
Клинические испытания, охватившие 763 человека, продемонстрировали, что монотерапия пембролизумабом оказалась не хуже стандартной химиотерапии среди пациентов с положительной опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1): отношение рисков [HR] 0,91 [99,2% ДИ: 0,69–1,18]; предел не меньшей эффективности 1,2. Медиана общей выживаемости (OS) зафиксировалась на 10,6 месяца (95% ДИ: 7,7–13,8) в группе «Китруды» против 11,1 месяца (95% ДИ: 9,2–12,8) в группе химиопрепаратов. Оценочная выживаемость на протяжении двух лет составила 27% против 19%.
В подгруппе пациентов с высокой опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥10) применение «Китруды» обеспечило продление общей выживаемости относительно химиотерапии (HR 0,69 [95% ДИ: 0,49–0,97]). И хотя должного статистического анализа не проводилось, медиана OS вышла к 17,4 месяца (95% ДИ: 9,1–23,1) против 10,8 месяца (95% ДИ: 8,5–13,8), а прогнозируемая двухлетняя выживаемость была определена на уровне 39% против 22%.
Что показательно, добавление «Китруды» к стандартной химиотерапии не оказало статистически значимого влияния на улучшение показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (PFS) — в сравнении с химиопрепаратами:
- OS
- CPS≥1: 12,5 месяца (95% ДИ: 10,8–13,9) против 11,1 месяца (95% ДИ: 9,2–12,8). HR 0,85 [95% ДИ: 0,70–1,03]; p=0,046. Двухлетняя выживаемость — 24% против 19%;
- CPS≥10: 12,3 месяца (95% ДИ: 9,5–14,8) против 10,8 месяца (95% ДИ: 8,5–13,8). HR 0,85 [95% ДИ: 0,62–1,17]; p=0,158. Двухлетняя выживаемость — 28% против 22%.
- PFS
- CPS≥1: 6,9 месяца (95% ДИ: 5,7–7,3) против 6,4 месяца (95% ДИ: 5,7–7,0). HR 0,84 [95% ДИ: 0,70–1,02]; p=0,039;
- CPS≥10: 5,7 месяца (95% ДИ: 5,5–8,2) против 6,1 месяца (95% ДИ: 5,3–6,9).
Профиль безопасности «Китруды» отметился меньшей частотой серьезных побочных реакций. Так, с тяжелыми неблагоприятными эффектами столкнулись 17% пациентов в группе пембролизумаба, притом что таковые отмечены для 73% и 69% больных в группах комбинированного лечения и только химиопрепаратов соответственно.
Пока преждевременно говорить о разумности отказа от первоочередной химиотерапии в пользу «Китруды» — открытыми остаются важные вопросы.
Во-первых, есть проблема с 95-процентными доверительными интервалами, верхние границы которых превышают 1,00 для OS и PFS при сравнении комбинированной и монотерапии пембролизумабом с химиотерапией. Связано это, возможно, с тем, что некоторые пациенты лучше отвечают на химиопрепараты. Впрочем, в случае моноприменения пембролизумаба верхняя граница всё же ниже заданного порога не меньшей эффективности в 1,2.
Во-вторых, показатель PFS оказался численно лучше для химиотерапии, а не «Китруды», хотя это можно объяснить феноменом псевдопрогрессирования. Опять же хорошо известно, что при иммуноонкологическом лечении PFS имеет меньшую прогностическую силу, нежели куда более важный показатель — OS.
В-третьих, в более узкой популяции пациентов, у которых опухолевая экспрессия PD-L1 составляет не менее 10%, пембролизумаб засвидетельствовал продление OS в сравнении с химиотерапией на клинически значимом уровне, однако без подтверждения с позиций статистического анализа. «Мерк и Ко» еще не приняла решения, какой порог выраженности PD-L1, ≥1% или ≥10%, указывать в запланированной заявке на регистрацию перволинейного применения пембролизумаба при раке желудка.
В-четвертых, кривая общей выживаемости указывает на то, что в первые 10 месяцев лечения большее число пациентов умирает как раз в группе «Китруды», и только затем этот препарат начинает проявлять превосходство над химиотерапией.
В-пятых, резонен насущный вопрос с высокой стоимостью пембролизумаба: почему врачи должны назначать препарат, коль скоро он характеризуется не лучшей, а всего лишь не худшей эффективностью в сравнении со стандартным лечением? Однако сомнения в оправданности значительных трат местами оправданы ввиду профиля безопасности «Китруды», который намного более приемлем в сравнении с жутко токсичной «химией».
Не исключено, обрисованные проблемы заставят «Мерк и Ко» вернуться к глубоким исследованиям, либо запустив новое клиническое испытание первоочередной применимости пембролизумаба при распространенном раке желудка среди пациентов, экспрессирующих PD-L1 на уровне не ниже 10%, либо взяв паузу, дабы дождаться открытия дополнительных биомаркеров, отражающих опухолевую активность при данном онкозаболевании.
