Главное
- «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) раскрыла результаты клинического испытания, в котором было осуществлено прямое сравнение экспериментального каботегравира (cabotegravir) с «Трувадой» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат [FTC/TDF]) в задаче доконтактной профилактики (PrEP) заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
- Как установлено, каботегравир, вводимый внутримышечно один раз в два месяца, оказался существенно эффективнее, чем ежедневный пероральный прием «Трувады»: он обеспечил на 66% более успешную защиту от заражения ВИЧ.
- Трудно не согласиться, что защитная схема из всего лишь шести инъекций в год выглядит куда предпочтительнее каждодневной «Трувады» — легко забыть принять таблетку, а затем горько сожалеть. Каботегравир более чем актуален для ведущих хаотичный образ жизни, алко- или наркозависимых. Опять же, небольшое количество инъекционного препарата легче скрыть от посторонних глаз: стигматизация ВИЧ как такового и не думает прекращаться.
Защитная эффективность каботегравира
Клиническое исследование HPTN 083 (NCT02720094) фазы IIb/III (рандомизированное, двойное слепое, с активной группой сравнения, многоцентровое, международное) привлекло взрослых добровольцев (n=4566) без ВИЧ-инфекции: цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, практикующих секс с мужчинами.
Участники должны были находиться в группе высокого риска заражения ВИЧ, что подтверждалось хотя бы одним из следующих критериев, зафиксированных в течение 6 месяцев до включения в исследование:
- анальный половой акт без презерватива в рецептивной роли (за исключением анального полового акта без презерватива в рамках моногамной ВИЧ-серонегативной конкордантной связи);
- свыше 5 половых партнеров (независимо от использования презерватива и ВИЧ-серостатуса);
- использование любых психостимуляторов;
- ректальная или уретральная гонорея или хламидиоз, либо эпизод сифилиса;
- балл SexPro меньший или равный 16.
Испытуемым назначали либо экспериментальный каботегравир — один раз каждые восемь недель внутримышечно, либо «Труваду» — ежедневно перорально. Первичная конечная точка была установлена числом подтвержденных случаев ВИЧ-инфицирования за весь период наблюдений, который продолжался максимум 3 года.
По итогам зафиксированы 52 случая заражения ВИЧ, из которых 13 случаев пришлись на группу каботегравира, а 39 — «Трувады». Это эквивалентно показателю заболеваемости ВИЧ в 0,41% (95% ДИ: 0,22–0,69) и 1,22% (95% ДИ: 0,87–1,67) соответственно. Другими словами, каботегравир оказался на 66% (95% ДИ: 38–82) эффективнее «Трувады».
Что примечательно, без оглядки на прилично высокую степень приверженности испытуемых доконтактной профилактике ВИЧ при помощи «Трувады» (у 87% человек препарат обнаруживался в крови, а у 75% — его концентрация соответствовала строгому следованию каждодневному приему), экспериментальный каботегравир продемонстрировал явное превосходство по уровню защиты от заражения вирусом иммунодефицита человека.
Безопасность каботегравира
И каботегравир, и «Трувада» характеризовались приемлемой переносимостью: большинство побочных реакций были легко-умеренными и сбалансированными в обеих группах.
Среди наиболее распространенных отрицательных явлений в группе каботегравира: реакции в месте инъекции (80% участников), пирексия, повышение артериального давления. В группе «Трувады» испытуемые жаловались на тошноту.
Реакции по месту инъекции или непереносимость последних привели к прекращению участия в исследованиях 2,2% человек.
Что такое каботегравир
Каботегравир (cabotegravir [CAB], GSK1265744) — ингибитор переноса цепи интегразой (INI, INSTI), являющийся структурным аналогом долутегравира (dolutegravir, DTG).
Ноу-хау каботегравира длительного действия реализовано фирменной рецептурой наносуспензии кристаллических действующих веществ субмикронного размера (200 нм), формирующих своего рода депо с лекарственным резервуаром и контролируемым растворением в окружающей интерстициальной жидкости. Благодаря весьма низкой скорости растворения таких частиц они высвобождаются очень медленно (период полувыведения составляет 20–40 суток для подобной формуляций каботегравира), тем самым обеспечивая пролонгированное терапевтическое действие.
К слову, отправной точкой разработки рецептуры каботегравира длительного действия послужил «Инвега Сустенна»/«Ксеплион» (Invega Sustenna/Xeplion, палиперидон) — одобренный в июле 2009 года антипсихотик пролонгированного высвобождения для терапии шизофрении один раз в месяц. В мае 2015-го «Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), предложила усовершенствованную версию в лице «Инвега Тринза»/«Тревикта» (Invega Trinza/Trevicta, палиперидон), позволяющую делать инъекции один раз в три месяца.
Будущее, которое уже изменилось
Нет, говорить о появлении долгожданной защитной вакцины против ВИЧ еще преждевременно. Однако каботегравир весьма близко к подобрался к статусу таковой. Новинку уместно позиционировать профилактической анти-ВИЧ-вакциной короткого действия.
Разумеется, необходим дополнительный анализ, который уточнит, почему некоторые люди, получавшие каботегравир, всё равно оказались ВИЧ-положительными. Вариантов здесь несколько. Не исключено, при сниженной массе тела (что особенно актуально для женщин) лекарственный препарат слишком быстро выводится из организма, чтобы сохранять свой непрерывный защитный эффект на протяжении двух месяцев кряду. Возможно, инфицированные участники не следовали в точности режиму, предваряющему участие в клинических испытаний: в рамках подготовительного 5-недельного периода было необходимо ежедневно принимать каботегравир в таблетированной форме. Быть может, речь идет о штамме ВИЧ, который резистентен к каботегравиру.
К слову, судя по предварительным данным, число случаев ВИЧ-инфицирования в группе каботегравира на самом деле оказалось еще меньше. Если отбросить те инциденты заражения ВИЧ, которые были зафиксированы во время подготовительного периода (n=3) и из-за длительного перерыва в применении инъекционного каботегравира (n=5), остается лишь 5 случаев ВИЧ-инфицирования, которые произошли по пока неясным причинам. Таким образом, уровень защиты от ВИЧ при помощи каботегравира приблизился к абсолютному.
Ключевой и пока открытый вопрос заключен в том, какие маркетинговые усилия будет прилагать «Виив», чтобы подчеркнуть преимущества каботегравира перед привычной «Трувадой». Тем более последний начинает распространяться в виде относительно доступных по цене генерических копий.
Тем временем другие игроки фармбизнеса изучают весьма интересные варианты долгосрочной и удобной защиты от заражения ВИЧ. Так, «Мерк и Ко» (Merck & Co.) тестирует подкожный имплантат, содержащий экспериментальный ислатравир (islatravir) — первый представитель нового антиретровирусного класса нуклеозидных ингибиторов транслокации обратной транскриптазы (NRTTI). Существуют все предпосылки, что после однократной установки имплантанта о рисках инфицирования ВИЧ можно забыть на целый год.
Что дальше
Параллельно проходят аналогичное по дизайну клиническое испытание HPTN 084 (NCT03164564) фазы III, сравнивающее эффективность каботегравира и «Трувады» среди более чем 3 тыс. сексуально активных гетеросексуальных женщин в семи африканских странах. Очевидно, «Виив» захочет дождаться его завершения (приблизительно к ноябрю текущего года), чтобы отправить регулятору досье на регистрацию каботегравира, тем самым охватив максимально широкую популяцию пригодных пациентов.
Для «Виив» весьма важно вывести на рынок мощный лекарственный продукт, ведь «Трувада», за которым стоит «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), заработал 2,81 млрд долларов только в минувшем 2019 году. Деньги поступили со стороны применения «Трувады» для равно как доконтактной профилактики, так и терапии ВИЧ-инфекции. Более того, ранее «Трувада» приносил «Гилеад» еще больше наличности: 3,0; 3,13 и 3,57 млрд долларов — в 2018, 2017 и 2016 гг. соответственно.
Сейчас, ввиду скорого истечения патентной защиты «Трувады», «Гилеад» лихорадочно переводит пациентов на «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин тенофовира алафенамид [FTC/TAF]), который в октябре 2019 года получил соответствующее одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и который, как заявлено, не менее эффективен и более безопасен, чем «Трувада».
Но и «Виив» не отстает в своем стремлении завоевать рынок ВИЧ. В марте 2020 года Канада стала первой страной в мире, в которой появился «Кабенува» (Cabenuva, каботегравир + рилпивирин [CAB + RPV]) — новейшее лекарственное средство для высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) инфекции ВИЧ-1. «Кабенува» позволил отказаться от ежедневного приема ВААРТ-препаратов, поскольку его внутримышечные инъекции осуществляются всего лишь один раз в месяц. Кроме того, есть предпосылки, что «Кабенува» можно применять еще реже — только 6 раз в год.
Дополнительные материалы
Каботегравир (cabotegravir): результаты клинического исследования HPTN 083 (NCT02720094). [PDF]
