Главное
«Омерос» (Omeros) сообщила об успешной клинической проверке экспериментального нарсоплимаба (narsoplimab) в терапии острого дистресс-синдрома (ОРДС), вызванного коронавирусной инфекцией COVID-19. На волне благостных известий биржевые котировки «Омерос» прыгнули на 80%.
Клиническое тестирование нарсоплимаба было осуществлено на очень небольшом числе госпитализированных с диагнозом COVID-19 тяжелых пациентов, которым требовалась искусственная вентиляция легких. Назначение нарсоплимаба привело к быстрому и устойчивому улучшению состояния больных, что подтвердилось соответствующим изменением биомаркерной картины биомаркеров. Все пациенты выжили и были выписаны из больничного учреждения.
«Омерос» проводит переговоры с правительством США на предмет финансирования крупномасштабного выпуска нарсоплимаба в целях обеспечения его широкой доступности пациентам, госпитализированным с COVID-19, протекающей в тяжелой форме.
Сейчас только два лекарственных препарата надежно доказали собственную терапевтическую пригодность в борьбе с новым коронавирусом SARS-CoV-2. Во-первых, ремдесивир (remdesivir) авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) на треть ускорил выздоровление, сократив приблизительно на 4 дня время, необходимое для избавления от кислородной поддержки или выписывания из больницы. Во-вторых, кортикостероид дексаметазон (dexamethasone) стал первым лекарственным средством, у которого получилось повысить шансы не умереть от осложнений COVID-19: он на треть снизил риск смертельного исхода.
Нарсоплимаб: механизм действия
Основной причиной смертельного исхода при коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, является тяжелая дыхательная недостаточность, при которой отмечаются тромбоз и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Центральным патологическим компонентом COVID-19 и экссудативной фазы ОРДС является повреждение и активация эндотелия. Первое может вызвать микрососудистую ангиопатию и тромбоз, второе — усиливает местные воспалительные процессы. Кроме того, эндотелиальное повреждение специфически индуцирует лектиновый путь активации системы комплемента — на поверхности эндотелиальных клеток.
Лектиновый путь и его эффекторный фермент маннан-связывающая лектин-ассоциированная сериновая протеаза 2 (MASP-2) имеют прямое отношение к повреждению легких при коронавирусной инфекции. Так, нуклеокапсидный белок SARS-CoV-2 (а также SARS и MERS) активирует MASP-2, притом что накопления этого фермента отмечаются в сосудистой сети легочной ткани пациентов с COVID-19. На мышиных моделях инфекции SARS и MERS активация комплемента способствует повреждению легких, а на вскрытии умерших пациентов с COVID-19 легочная ткань содержит компоненты лектинового и терминального путей комплемента — в частности MASP-2, фактор комплемента 4d (C4d) и мембраноатакующий комплекс (C5b-9).
Нарсоплимаб (narsoplimab, OMS721) — высокоаффинное полностью человеческое моноклональное IgG4-антитело, связывающее MASP-2 и блокирующее лектиновый путь активации системы комплемента. Ингибирование MASP-2 не затрагивает классический путь активации комплемента как критически важный компонент адаптивного иммунного ответа на инфекционные агенты. Поскольку MASP-2 также напрямую действует на коагуляционный каскад и контактную систему, расщепляя протромбин на тромбин и образуя фибриновые сгустки, его подавление при помощи нарсоплимаба блокирует формирование тромбов, связанных с микрососудистым повреждением, и MASP-2-опосредованную активацию калликреина и фактора свертывания крови XII.
«Омерос» успешно завершила опорное клиническое испытание нарсоплимаба в терапии тромботической микроангиопатии при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT-TMA) и готовится отправить регистрационное досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Данное патологическое состояние, против которого нет одобренных лекарственных средств и которое представляет собой системное многофакторное расстройство, вызывается повреждением эндотелиальных клеток, иммуносупрессивной терапией, инфекциями, болезнью «трансплантат против хозяина» и прочими причинами, имеющими отношение к аллогенной трансплантации стволовых клеток. Вообще при данной процедуре с тромботическая микроангиопатия наблюдается у приблизительно 40% детей и взрослых. В тяжелых случаях летальность превышает 90%, притом что выжившие сталкиваются с длительным хроническим мультиорганным повреждением.
Параллельно нарсоплимаб проходит клиническую проверку в терапии других опосредованных комплементом заболеваний, включая IgA-нефропатию (IgAN, болезнь Берже), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), волчаночный нефрит.
Нарсоплимаб против COVID-19
Клиническое исследование, проведенное в Италии, охватило госпитализированных с диагнозом COVID-19 взрослых (47–63 лет, медианных 57 лет) пациентов (n=6), которым требовалась механическая искусственная вентиляция легких — постоянное положительное давление в дыхательных путях (CPAP) или интубация.
Испытуемым назначали внутривенно нарсоплимаб в дозе 4 мг/кг дважды в неделю на протяжении 2–4 недель — на фоне поддерживающей симптоматической терапии, которая включала применение эноксапарина, азитромицина, гидроксихлорохина, дарунавира с кобицистатом, а также метилпреднизолона.
В период наблюдений медианных 27 дней (16–90) применение нарсоплимаба отразилось выздоровлением и выписыванием из больницы всех пациентов, его получавших. При этом у двоих человек течение COVID-19 осложнилось масштабными двусторонними легочными тромбозами — нарсоплимаб помог с ними справиться, продемонстрировав свой антикоагулянтный эффект.
Назначение нарсоплимаба обеспечило быстрое и устойчивое снижение уровней биомаркеров, ассоциированных с эндотелиальными и клеточным повреждением и/или воспалением: число циркулирующих эндотелиальных клеток (CEC) и сывороточных концентраций интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина 8 (IL-8), C-реактивного белка (CRP), лактатдегидрогеназы (LDH), аспартатаминотрансферазы (AST). Заявлено, что число CEC выступает надежным инструментом для оценки степени эндотелиального повреждения и ответа на лечение, а улучшение показателей IL-6 и IL-8 может служить доказательством того, что нарсоплимаб предупреждает синдром выброса цитокинов (цитокиновый шторм).
Профиль безопасности нарсоплимаба не отметился какими-либо побочными реакциями.
Для понимания благотворного эффекта нарсоплимаба в двух контрольных группах со схожими пациентами ретроспективное сравнение установило высокие показатели летальности — 32% и 53%.
Комментарии
Очевидно, что столь скромная выборка пациентов не может служить надежным доказательством оправданности назначения нарсоплимаба в ходе терапии COVID-19. Кроме того, применение нарсоплимаба носило эмпирический характер: неизвестно, как скажется его более длительное и частое использование на клинических показателях. Опять же, фоновое назначение стероидов не могло не внести искажающие коррективы в клинические исходы. Потребуется дальнейшее изучение нарсоплимаба на более широкой популяции больных.
В любом случае гистопатологические изменения легочной ткани при новой коронавирусной инфекции в виде эндотелиального повреждения и мультиорганной тромботической микроангиопатии во многом идентичны таковым при тромботической микроангиопатии после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Поскольку нарсоплимаб успешно справляется с последней, его роль в противодействии SARS-CoV-2 может оказаться востребованной. Вообще активация лектинового пути, индуцированная эндотелиальным повреждением, происходит без привязки к причине последнего.
В пользу таргетирования на систему комплемента при COVID-19 и вызванного им ОРДС свидетельствуют отдельные случае применения соответствующих ингибиторов. Так, «Аминдас фармасьютикалс» (Amyndas Pharmaceuticals) показала разумность назначения экспериментального AMY-101, пептидного ингибитора компонента 3 системы комплемента (C3), — запущено соответствующее клиническое испытание. Удачно был проверен «Солирис» (Soliris, экулизумаб) — моноклональное антитело авторства «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), ингибирующее расщепление компонента C5 на C5a и C5b и тем самым предотвращающее образование мембраноатакующего комплекса.
Подобраться в системе комплемента в целях общей иммуносупрессии при COVID-19 пробуют многие игроки фармотрасли, организовавшие ряд клинических исследований. Вышеупомянутая «Алексион» обкатывает «Солирис» и аналогичный ему «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб), уже одобренные в терапии ряда опосредованных комплементом заболеваний. Это же делает голландская «Фарминг груп» (Pharming Group) со своим «Руконестом» (Ruconest, конестат альфа), рекомбинантным ингибитором C1-эстеразы. Все прочие проверяемые препараты являются экспериментальными.
Так, например, бельгийская «ЮСиБи» (UCB) тестирует зилукоплан (zilucoplan) — пептидный ингибитор C5, полученный после поглощения «Ра фармасьютикалс» (Ra Pharmaceuticals) за 2,5 млрд долларов.
«Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals) изучает APL-9 — пептидный ингибитор C3 с механизмом действия, аналогичным таковому у ее ведущего препарата-кандидата пэгцетакоплана (pegcetacoplan, APL-2), но со сниженной молекулярной массой и укороченным временем полувыведения.
Немецкую «Инфларэкс» (InflaRx) интересует IFX-1, моноклональное антитело против белкового фрагмента C5a. Схожим BDB-1 занимается китайская «Бейджин Дефенгрей байотекнологи» как подразделение «Стейдсон фармасьютикал» (Staidson Pharmaceutical).
Французская «Инейт фарма» (Innate Pharma) пытается продвинуть авдоралимаб (avdoralimab, IPH5401) — моноклональное антитело против рецептора 1 компонента 5a системы комплемента (C5aR1, CD88).
