#1. 9 ноября 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило применение бамланивимаба (bamlanivimab) для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести у взрослых и детей (12 лет и старше, вес от 40 кг) с подтвержденным заражением новым коронавирусом SARS-CoV-2 и высоким риском прогрессирования ковида до тяжелой формы, которая может потребовать госпитализации.
Главное
Остановлена клиническая проверка, изучающая терапевтическую эффективность бамланивимаба (bamlanivimab), экспериментального нейтрализующего моноклонального антитела «Илай Лилли» (Eli Lilly), в задаче лечения пациентов, госпитализированных с коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2. По мнению экспертов Национального института изучения аллергических и инфекционных заболеваний (NIAID) при Национальных институтах здравоохранения США (NIH), спонсирующего исследование, существует низкая вероятность того, что назначение бамланивимаба обеспечит испытуемых должной клинической пользой. Другими словами, бамланивимаб не сработал против ковида.
«Илай Лилли» не отчаивается: бамланивимаб зарекомендует себя, возможно, на других популяциях пациентов. Так, продолжается его клиническая проверка среди амбулаторных больных с ковидом легко-умеренной тяжести, а также в целях профилактики заражения новым коронавирусом SARS-CoV-2 среди высокорисковых здоровых добровольцев.
В свете неминуемого появления вакцин, защищающих от развития ковида, нейтрализующие моноклональные антитела всё равно окажутся востребованным способом профилактики инфицирования. Они пригодятся для защиты тех людей, кто не в состоянии пройти вакцинацию: к примеру, с сильно подавленной иммунной системой, неспособной запустить должный иммунный ответ. Они также найдут применение среди нуждающихся в немедленной защите, включая медицинских работников.
Давеча стало ясно, что не работает реконвалесцентная плазма: плазма доноров, выживших после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, влитая госпитализированным с ковидом пациентам никак не улучшила клинические исходы. Возможно, антиковидная плазма эффективна лишь на самых ранних этапах развития болезни, ведь она, как и моноклональные антитела, нацелена непосредственно на патоген, а не вызываемые им осложнения.
Бамланивимаб и этесевимаб против SARS-CoV-2: механизм действия
Бамланивимаб (bamlanivimab, LY-CoV555, LY-3819253) — полностью человеческое нейтрализующее моноклональное IgG1-антитело, нацеленное против S-белка нового коронавируса SARS-CoV-2. Этот важнейший для жизненного цикла вируса структурный белок, будучи трансмембранным поверхностным гликопротеином, прикрепляет вирион к мембране клетки-хозяина посредством взаимодействия с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на эпителиальных клетках дыхательных путей и клетках желудочно-кишечного тракта заражаемого организма, по итогам опосредуя эндосомальное проникновение SARS-CoV-2 в эти клетки. Бамланивимаб связывает рецептор-связывающий домен (RBD) вирусного S-белка в эпитопе, частично перекрывающем сайт связывания ACE2, тем самым конкурируя с последним, что теоретически должно отразиться уменьшением тяжести течения ковида или сокращением продолжительности заболевания — за счет блокирования проникновения вируса в клетки.
Бамланивимаб разработан канадской «Абселлера байолоджикс» (AbCellera Biologics), которая лицензировала его «Илай Лилли». Технологическое ноу-хау «Абселлера» реализовано микрофлюидной платформой, обращающейся к крошечным анализаторам для скрининга антител из отдельных B-клеток любого вида живого существа. Анализаторы настраиваются на поиск конкретных терапевтических свойств — в зависимости от болезни-мишени или области применения. Платформе, характеризующейся гигантской пропускной способностью, по силам проводить скрининг миллионов клеток, формируя панели из сотен молекул-кандидатов. Бамланивимаб был выделен из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) реконвалесцента — выжившего после перенесенного ковида и сгенерировавшего соответствующие антитела.
Параллельно «Илай Лилли» занимается проверкой этесевимаба (etesevimab, LY-CoV016, JS-016) — полностью человеческого нейтрализующего моноклонального антитела, связывающего RBD вирусного S-белка, но в другом, нежели бамланивимаб, эпитопе. Для ослабления эффекторной функции в нативное человеческое IgG1-антитело внедрены определенные точечные мутации. За разработкой этесевимаба стоят Институт микробиологии Китайской академии наук и китайская «Шанхай Цзюньши байосайенсиз» (Shanghai Junshi Biosciences).
Считается, что одновременное назначение бамланивимаба и этесевимаба позволит равно как усилить связывание S-белка, так и обойти проблему резистентности к лечению, ведь новый коронавирус SARS-CoV-2, как и все прочие инфекционные патогены, склонен мутировать.
Бамланивимаб против COVID-19: клиническая несостоятельность
Клиническое исследование ACTIV-3 (NCT04501978) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) поставило своей задачей проверку различных экспериментальных препаратов среди взрослых пациентов (n=10 тыс.), госпитализированных с коронавирусной инфекцией COVID-19, симптомы которой длятся не более чем 12 дней.
Участникам назначают стандартную терапию, в схему которой также входит «Веклури» (Veklury, ремдесивир), либо ее же вкупе с каким-либо экспериментальным лечением. И первым таковым стал бамланивимаб (bamlanivimab).
По прошествии 5 дней после начала терапии оценивается ординальный клинический статус испытуемых. Если препарат-кандидат продемонстрировал безопасность и эффективность на выборке из первых 300 пациентов (стадия 1), к участию дополнительно привлекаются и рандомизируются 700 человек, наблюдения за которыми осуществляются в течение 90 дней, чтобы оценить статус устойчивого выздоровления. Под последним понимают выписку из больничного учреждения с последующим пребыванием дома в живых 14 дней подряд (стадия 2).
Проверка бамланивимаба была остановлена после набора 326 пациентов. Наблюдения за ними продолжатся 90 дней. Полный отчет о провале бамланивимаба появится позже.
Неудача бамланивимаба связана, скорее всего, с тем, что его назначение осуществлялось слишком поздно: организм уже выработал собственные антитела, а непосредственно ковид прогрессировал до того этапа, когда основным драйвером заболевания является не вирусная атака, а ее осложнения, включая усилившуюся иммунную реакцию. Кроме того, нельзя отбрасывать факт применения низкой 700-мг дозы препарата.
Бамланивимаб и этесевимаб против COVID-19: амбулаторные и нетяжелые пациенты
Параллельно бамланивимаб обкатывается в клиническом исследовании ACTIV-2 (NCT04518410) фазы II/III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом) среди взрослых пациентов (n=2 тыс.) с диагнозом COVID-19, которым не требуется госпитализация. Симптомы коронавирусной инфекции амбулаторных участников должны манифестировать не позднее 10 дней до начала испытания, которое спонсирует NIAID.
На деньги «Илай Лилли» проводятся еще два клинических исследования: BLAZE-1 (NCT04427501) фазы II и BLAZE-2 (NCT04497987) фазы III. Первое изучает равно как мононазначение бамланивимаба, так и его комбинацию с этесевимабом (etesevimab) среди амбулаторных взрослых пациентов (n=800) с легко-умеренными симптомами COVID-19.
Второе устанавливает, по силам ли бамланивимабу предотвратить заражение новым коронавирусом SARS-CoV-2: для этого приглашены высокорисковые здоровые взрослые испытуемые (n=2400) — резиденты и персонал стационаров длительного пребывания (дома престарелых, центры реабилитации инвалидов, сестринские центры и т. п.), где был зарегистрирован хотя бы один случай ковида (в период максимум 7 дней включительно до рандомизации).
Этесевимаб также тестируется в Китае.
Бамланивимаб и этесевимаб против COVID-19: моноклональный щит
В начале октября 2020 года «Илай Лилли» отправила в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявку на получение экстренного разрешения на применение (EUA) бамланивимаба в терапии высокорисковых пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 легко-умеренной степени тяжести. Среди факторов риска прогрессирования ковида до тяжелой формы: возраст 55 лет и старше, индекс массы тела ≥ 30 кг/м2 (ожирение), сопутствующие заболевания.
Заявка отталкивается от промежуточного анализа данных, собранных в клиническом испытании BLAZE-1. Как установлено, мононазначение бамланивимаба или его комбинации с этесевимабом приводят к явному ускорению снижения вирусной нагрузки (с последующей элиминацией вирусных частиц из организма), сокращению времени, необходимого для выздоровления, а также, что чрезвычайно примечательно, существенному уменьшению частоты фактов госпитализации или обращения за срочной медицинской помощью — ввиду ухудшения течения ковида. Эффект оказался особенно выраженным среди наиболее уязвимых пациентов (пожилых или очень толстых).
Между тем настораживает отсутствие дозозависимой эффективности: по сути бамланивимаб сработал лишь в «средней» дозе 2800 мг — «низкая» 700-мг и «высокая» 7000-мг дозы оказались не столь сильны.
В ноябре «Илай Лилли» собирается отослать в FDA заявку на EUA-одобрение сочетания бамланивимаба с этесевимабом.
Бамланивимаб против COVID-19: пациентам — бесплатно
В конце октября 2020 года «Илай Лилли» договорилась с правительством США о поставках 300 тыс. флаконов бамланивимаба в дозе 700 мг на сумму 375 млн долларов (одна доза — 1250 долларов). Контракт будет выполнен в течение двух месяцев, если и после того как FDA одобрит применение препарата.
В дальнейшем правительство может оформить соглашение о поставках до конца июня 2021 года еще 650 тыс. флаконов бамланивимаба.
Соединенные Штаты не будут взимать со своих граждан никакой платы за терапию или профилактику ковида при помощи бамланивимаба, разве что медицинские учреждения могут истребовать заплатить за внутривенное введение лекарства.
«Илай Лилли» настроена оптимистично, собираясь до конца текущего 2020 года выпустить до 1 млн 700-мг доз бамланивимаба, дабы распространять их по всему миру, страдающему от пандемии COVID-19.
Моноклональный коктейль Regeneron: двойная защита от ковида
Вердикта FDA дожидается «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), также отправившая EUA-заявку на авторизацию своих моноклональных антител против ковида.
Подход «Ридженерон» в целом аналогичен: ее REGN-COV2 содержит два нейтрализующих вирус полностью человеческих моноклональных антитела, REGN10933 и REGN10987, которые неконкурирующим между собой образом связываются с различными эпитопами RBD вирусного S-белка, тем самым препятствуя связыванию последнего с рецептором ACE2 на клетках-хозяина. Вирус теряет способность инфицировать таковые. Использование сразу двух антител резко снижает вероятность того, что мутировавшие коронавирусы SARS-CoV-2 смогут избежать терапевтического таргетирования.
Если говорить о сравнительной эффективности моноклональных антител «Илай Лилли» и «Ридженерон» (хотя подобные параллели проводить методологически не совсем верно), терапевтическая результативность лекарственного коктейля последней оказывается где-то между таковой при моноприменении бамланивимаба и его комбинации с этесевимабом. Так, REGN-COV2 снизил (относительно плацебо) вероятность госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью амбулаторных пациентов с ковидом на 49% и 68% (в группе высокой и низкой дозы соответственно) — против 72% и 85%, обеспеченных бамланивимабом и его комплектом с этесевимабом соответственно.
В начале июля «Ридженерон» оформила с правительством США контракт на поставку REGN-COV2 на сумму 450 млн долларов. Для целей лечения и профилактики ковида у американских граждан препарат будет предоставляться им бесплатно.
В середине августа «Ридженерон» подключила производственные мощности «Рош» (Roche) в целях 3,5-кратного наращивания объемов выпуска REGN-COV2. Швейцарская фармкомпания займется распространением REGN-COV2 в странах за пределами США, при этом цена препарата, пока остающаяся необъявленной, окажется выше в экономически развитых юрисдикциях, нежели в государствах с развивающейся экономикой. Некоторых из таковых смогут получить REGN-COV2 бесплатно.
Согласно прогнозам отраслевых экспертов, флакон REGN-COV2 может стоить 3 тыс. долларов в развитых государствах и 2 тыс. долларов в бедных странах. В следующем 2021 году доходы «Ридженерон» от торговли REGN-COV2 могут достичь 1,8 млрд долларов.
Биологические препараты против COVID-19
На более ранних стадиях клинической разработки находится множество других нейтрализующих SARS-CoV-2 моноклональных антител, связывающих вирусный S-белок. Они пригодятся для борьбы с COVID-19 широким фронтом, ведь помимо их терапевтической пользы для как госпитализированных пациентов, так и амбулаторных, эти препараты вполне применимы в профилактических целях, когда здоровые люди контактируют с больными и необходимо предотвратить потенциальное заражение:
- VIR-7831 (GSK4182136) [фаза III]: «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline);
- AZD7442 (AZD8895 + AZD1061) [фаза III]: «АстраЗенека» (AstraZeneca) AstraZeneca, Университет Вандербилта, Китайская академия наук;
- CT-P59 [фаза II/III]: корейская «Селлтрион» (Celltrion);
- BGB DXP-593 и BGB DXP-604 [фаза II]: китайские « Бейджин» (BeiGene) и «Сингломикс байофармасьютикалс» (Singlomics Biopharmaceuticals);
- COVI-GUARD (STI-1499) [фаза I]: «Сорренто терапьютикс» (Sorrento Therapeutics) и «Смартфарм терапьютикс» (SmartPharm Therapeutics);
- TY027 [фаза I]: сингапурская «Тикан» (Tychan);
- BRII-196 и BRII-198 [фаза I]: китайские «Брии байосайенсиз» (Brii Biosciences) и «Ти-эс-би терапьютикс» (TSB Therapeutics), Университет Цинхуа;
- SCTA01 [фаза I]: китайская «Синоселтек» (Sinocelltech);
- MW33 [фаза I]: китайская «Мабвел байосайенсиз» (Mabwell Bioscience).
Осуществляется также разработка поликлональных антител:
- XAV-19 [фаза II]: французская «Ксенотера» (Xenothera);
- SAB-185 [фаза I]: «Эс-эй-би байотерапьютикс« (SAB Biotherapeutics);
- IMM-124E: австралийская «Имьюрон терапьютикс» (Immuron Therapeutics).
- поликлональные антитела: «Острич фарма» (Ostrich Pharma);
- поликлональные антитела: «Термоджинезис» (ThermoGenesis).
Прорабатываются и иные, местами весьма оригинальные, биологические лекарственные подходы, напрямую нацеленные на новый коронавирус SARS-CoV-2:
- MP0420 и MP0423: триспецифические DARPin-соединения, каждое из которых таргетирует сразу несколько эпитопов вирусного S-белка, придуманные швейцарской «Молекьюлар партнерс» (Molecular Partners) и разрабатываемые совместно с «Новартис» (Novartis). DARPin (от англ. designed ankyrin repeat protein, «сконструированный белок с анкириновым повтором») — это небольшой генно-инженерный белок — миметик антитела, проявляющий высокоспецифическое и высокоаффиное связывание с белковой мишенью;
- SI-F019: бивалентный слитый белок, содержащий ACE2 и Fc-домен иммуноглобулина, созданный «Систимьюн» (Systimmune) и выступающий активной нейтрализующей ловушкой для S-белка;
- COVIDTRAP (STI-4398): слитый белок из ACE2 и Fc-домена иммуноглобулина, разработанный «Сорренто» и являющийся растворимой рецепторной ловушкой для S-белка;
- STI-4920 (CMAB-020): биспецифический слитый белок, воплощенный «Сорренто» и китайской «Мабфарм» (Mabpharm), составлен из полностью человеческого антитела, которое связывает вирусный S-белок, и усеченного ACE2-белка, который связывается с другим эпитопом S-белка;
- моноклональные антитела на базе иммуноглобулина M (IgM) и иммуноглобулина A (IgA): занимающиеся ими «Атрека» (Atreca), китайская «Бейджин» (BeiGene) и «Ай-джи-эм байосайенсиз» (IGM Biosciences), полагают, что усиленная, в сравнении с антителами на основе иммуноглобулина G (IgG), связывающая способность обеспечит повышенную активность в контексте SARS-CoV-2. Так, число доменов связывания в IgM, IgA и IgG составляет 10, 4 и 2. Кроме того, IgM- и IgA-антитела обладают свойством активного транспорта из кровотока к слизистым поверхностям, например в легких;
- VNAR-антитела: британская «Оссианикс» (Ossianix) прорабатывает связывающие S-белок иммуноглобулиновые белковые соединения, называемые вариабельным доменом нового антигенного рецептора (VNAR), которые впервые были обнаружены у акул (IgNAR) и которые характеризуются небольшими размерами, улучшенной термостабильностью и особой паратопной структурой.
