Главное
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отклонило регистрационное досье генотерапевтического препарата валоктокогена роксапарвовека (valoctocogene roxaparvovec), разработанного «БайоМарин фармасьютикал» (BioMarin Pharmaceutical) для лечения тяжелой гемофилии A. Биржевые котировки компании потеряли свыше одной трети, отобрав у рыночной стоимости «БайоМарин» более чем 7,5 млрд долларов.
По мнению регулятора, собранных клинических данных недостаточно, чтобы смело говорить о долгосрочной эффективности лечения этого редкого гематологического заболевания — после одной инъекции валоктокогена роксапарвовека. Да, клиническое испытание NCT02576795 фазы I/II отметилось впечатляющей эффективностью экспериментальной терапии, но попутно отправленные в FDA промежуточные данные продолжающегося клинического исследования Gener8-1 (NCT03370913) фазы III не могут с достаточной надежностью свидетельствовать об излечении гемофилии A. Регулятор порекомендовал «БайоМарин» дождаться готовности результатов после двухлетних наблюдений за пациентами в NCT03370913 — случится это в ноябре 2021 года. Таким образом, одобрение валоктокогена роксапарвовека отложено до 2022 года.
FDA понять можно: перестраховывающийся регулятор должен окончательно убедиться в заявленной целительной силе генотерапии гемофилии A. Разумеется, пациентам от этого не легче, но поскольку генная терапия является всё еще решительно новой фармакологической модальностью, относиться к ней следует с максимально высокой предвзятостью.
Что касается «БайоМарин», однозначный отказ FDA явился, если верить во всевидящего и справедливого бога, прямым следствием ее непомерной алчности. В январе 2020 года компания заявила о своем желании выставить стоимость генотерапевтического препарата «Роктавиан» (Roctavian, валоктокоген роксапарвовек) в диапазоне от 2 до 3 млн долларов за одну инъекцию. Другими словами, он стал бы самым дорогим лекарством на Земле, опередив даже генотерапевтический «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек) для лечения спинальной мышечной атрофии, за одну дозу которого «Новартис» (Novartis) просит 2,1 млн долларов. «БайоМарин», впрочем, ничего не смущает, ведь пожизненная терапия гемофилии A, согласно ее подсчетам, обходится системе здравоохранения США в не менее чем 25 млн долларов на одного пациента.
«Роктавиан»: механизм действия валоктокогена роксапарвовека
Гемофилия A — X-сцепленное наследственное заболевание, вызванное мутациями гена F8, кодирующего фактор свертывания крови VIII (FVIII). Пациенты с тяжелой гемофилией A (активность FVIII < 1% [< 0,01 ед/мл]) сталкиваются со спонтанными или индуцированными кровотечениями в суставах и мягких тканях, приводящими к болезненной инвалидизирующей артропатии, снижению качества жизни, повышенным риском внутричерепного кровотечения и преждевременной смерти. Назначение экзогенного FVIII является стандартом ведения гемофилии A — равно как в терапевтических, так и профилактических целях. Однако необходимость в частых вливаниях такового (инфузии необходимо производить до трех раз в неделю ввиду ограниченного периода полувыведения) не только отрицательно сказывается на приверженности пациентов к терапии, но и является весьма обременительной для систем здравоохранения (рекомбинантные FVIII являются дорогостоящими препаратами).
Валоктокоген роксапарвовек (valoctocogene roxaparvovec, AAV5-hFVIII-SQ, BMN 270), или, если сокращенно, валрокс (valrox), — генная терапия, которая после однократного применения обещает раз и навсегда избавить от гемофилии A. Ну или свести ее до состояния, которое минимально отражается на качестве жизни пациентов. Лекарственное средство, проходящее под брендовым названием «Роктавиан» (Roctavian), представляет собой аденовирусный вектор серотипа 5 (AAV5), несущий трансген FVIII, который, ввиду ограниченной емкости кодон-оптимизированной экспрессирующей кассеты AAV5, лишен B-домена (SQ-вариант). Кроме того, добавлен небольшой, но эффективный гибридный печень-специфический промотор транскрипции.
После внутривенной инфузии «Роктавиана» организм пациента начинает самостоятельно вырабатывать эндогенный FVIII (главным образом эндотелиальными клетками печеночного синусоида), доводя его экспрессию до приемлемого уровня, чтобы смело утверждать о превращении тяжелой формы гемофилии A в легкую или умеренную.
«Роктавиан» против гемофилии A: терапевтическая эффективность валоктокогена роксапарвовека
Безопасность и эффективность «Роктавиана» были изучены в клиническом исследовании NCT02576795 фазы I/II (нерандомизированном, открытом, многоцентровом), которое охватило взрослых пациентов (n=15) мужского пола с тяжелой гемофилией A.
Согласно шкале Всемирной федерации гемофилии (WFH), тяжелая гемофилия A определяется, когда уровень активности эндогенного FVIII составляет менее 1% от нормального; умеренная форма — активность FVIII лежит в диапазоне 1–5%; легкая — в промежутке 5–40%. У здоровых людей этот показатель находится в пределах 50–150%.
Участники однократно получили валоктокоген роксапарвовек в высокой дозе (6×1013 векторных геномов на килограмм массы тела [вг/кг]) или низкой (4×1013 вг/кг).
Исходная тяжесть заболевания была таковой, что частота кровотечений в пересчете на год (ABR) у испытуемых в когорте высокой и низкой дозы составляла медианых 16,5 и 8,0, а количество процедур вливаний экзогенного FVIII в пересчете на год — медианных 139 и 156.
По прошествии 78 недель в когорте высокой дозы (n=7) после назначения валоктокогена роксапарвовека все пациенты продемонстрировали уровень активности эндогенного FVIII в медианных 90% и усредненных 89%. Медианная ABR у почти всех больных (n=6) равнялась 0. Число вливаний FVIII аналогично вышло к 0.
После 48 недель в когорте низкой дозы (n=6) у половины пациентов (n=3) зафиксирован уровень эндогенного FVIII в медианных и усредненных 49%. У всех испытуемых показатель ABR и необходимость в заместительных инфузиях FVIII составили 0.
По истечении 104 недель когорта высокой дозы «Роктавиана» показала снижение коагулирующей активности фактора свертывания крови VIII, хотя его уровень сохранился в терапевтических адекватных пределах: медианных 46% и усредненных 59%. По прошествии 52 недель указанная активность в когорте низкой дозы составила медианных и усредненных 32%
Результаты, снятые по прошествии трех и четырех лет после однократного применения высокой дозы валоктокогена роксапарвовека и по истечении трех лет после его назначения в низкой дозе, установили, что пациенты вообще не нуждаются в заместительном вливании экзогенного FVIII. Кумулятивный усредненный показатель ARB находился ниже 1 в обеих когортах. С кровотечениями столкнулись два участника в группе низкой дозы — таковые были зафиксированы в прежде поврежденных целевых суставах.
Между тем уровень экспрессии эндогенного FVIII продолжил снижаться, что наводит на по-прежнему открытый вопрос: насколько продолжительна целительная сила валоктокогена роксапарвовека? Если активность FVIII упадет ниже 5% от нормальной, уместно говорить об исчезновении генотерапевтической эффективности лечения гемофилии A.
В любом случае на данном этапе наблюдений тяжесть гемофилии A у большинства испытуемых вышла к легкой форме.
«Роктавиан»: конкуренты валоктокогена роксапарвовека
Генной терапией гемофилии A занимаются и другие игроки мирового фармацевтического бизнеса. Так, «Пфайзер» (Pfizer) и «Сангамо терапьютикс» (Sangamo Therapeutics) обкатывают гироктокоген фителпарвовек (giroctocogene fitelparvovec, SB-525, PF-07055480) в клиническом исследовании Alta (NCT03061201) фазы I/II, проверяющим четыре однократных дозы (9×1011, 2×1012, 1×1013, 3×1013 вг/кг) экспериментального препарата среди взрослых пациентов с тяжелой гемофилией A.
В ходе наблюдений на протяжении 33–65 недель за участниками из когорты наивысшей дозы гироктокогена фителпарвовека не отмечено ни кровотечений, ни необходимости во вливаниях экзогенного FVIII. Уровень эндогенного FVIII составил медианных 64%.
«Рош» (Roche) — благодаря поглощенной в конце 2019 года за 4,8 млрд долларов «Спарк терапьютикс» (Spark Therapeutics) — тестирует сразу два генотерапевтических препарата: SPK-8011 (RG6357) и SPK-8016 (RG6358) ориентированы против гемофилии A, причем второй препарат-кандидат изучается при этом гематологическом заболевании с ингибиторами к FVIII.
Клиническое исследование NCT03003533 фазы I/II пробует доказать состоятельность SPK-8011 в трех дозах (5×1011, 1×1012, 2×1012 вг/кг) при тяжелой гемофилии A. В ходе наблюдений сроком максимальных три года отмечена стойкая экспрессия эндогенного FVIII, хотя у некоторых испытуемых его выработка всё же прекратилась, что привело к необходимости вливаний экзогенного FVIII.
Генная терапия гемофилии A: что дальше
FDA дало ясно понять: «Роктавиан» и аналогичные ему генотерапевтические препараты против гемофилии A должны безоговорочно подтвердить свою ценность. Иначе платить миллионы долларов, а затем опять возвращаться к утомительным вливаниям экзогенного FVIII или обращаться к препарату «Гемлибра» (Hemlibra, эмицизумаб) смысла нет. Опять же, всё еще неясно, безопасно ли для пациента повторное назначение генотерапии гемофилии A, если, вдруг, возникнет такая необходимость: существует риск мощного иммунного ответа, который не только будет препятствовать успешной доставке в организм генетического материала, но может отразиться жизнеугрожающими побочными реакциями.
И всё же упорство регулятора поразительно. В конце 2017 года FDA с легкостью вынесло положительный вердикт в отношении генотерапевтического препарата «Лукстурна» (Luxturna, воретиген непарвовек), который «Спарк» подготовила для лечения потери зрения из-за наследственной дистрофии сетчатки, вызванной биаллельной мутацией гена RPE65. При этом его клиническая разработка опиралась на данные всего двух десятков пациентов.
В конце мая 2019 года FDA одобрило генную терапию спинальной мышечной атрофии в лице вышеупомянутого препарата «Золгенсма». И опять же регуляторный вердикт отталкивался от скудных двухлетних результатов лечения трех с лишним десятков больных.
Не исключено, FDA придерживается одних, более мягких, стандартов, если речь идет об очень редких заболеваниях, которые несут явную угрозу жизни пациентам, но выказывает повышенные требования, если кто-то пробует зарегистрировать генотерапию болезней, для которых уже существуют определенные лекарственные средства, более-менее справляющиеся с ними. Если предположение верно, генная терапия против таких патологий, как серповидноклеточная болезнь, бета-талассемия или мышечная дистрофия Дюшенна, может столкнуться с регуляторными препятствиями.
Генная терапия — быстро развивающаяся отрасль медицины и биотехнологий. Только на рынок Соединенных Штатов ориентируется свыше трех сотен разрабатываемых генотерапевтических лекарств, а в масштабах всей планеты их число вплотную приближается к одной тысяче.
