Коротко
- «Джуно терапьютикс» (Juno Therapeutics) добилась определенных успехов по части второго поколения CAR-терапии. Экспериментальный JCAR017, разрабатываемый совместно с «Селджен» (Celgene), продемонстрировал обнадеживающие ранние результаты в лечении агрессивной неходжкинской лимфомы.
- Сейчас для «Джуно» не слишком приятные времена: три месяца назад ей пришлось свернуть программу JCAR015, после того как пять пациентов скончались от отека мозга в прошлом году. Трагедия задержала прогресс разработки инновационных лекарств, ну а конкуренты в лице «Кайт фарма» (Kite Pharma) и «Новартис» (Novartis) тем временем подали заявки на регистрацию собственных CAR-терапевтических препаратов.
- Данные продолжающихся клинических испытаний TRANSCEND фазы I засвидетельствовали трехмесячный общий ответ на терапию у половины из 41 пациента, причем 39% из них (16 человек) зафиксировали полный ответ. Что важно, 60% из полной выборки, охватившей 55 пациентов, не столкнулись с синдромом высвобождения цитокинов или нейротоксичностью — ключевыми проблемами безопасности CAR-терапии.
Подробности
«Джуно терапьютикс» сосредоточена на развитии JCAR017, экспериментального T-клеточного продукта на базе биотехнологии CAR (химерный антигенный рецептор). Он объединяет T-хелперы (CD4+) и T-киллеры (CD8+) в определенном соотношении (совместно они уничтожают опухолевые клетки, экспрессирующие CD19-антиген), а также добавляет костимулирующий сигнальный домен 4-1BB (усиливает активацию CAR-клеток). Такая конструкция отличается от всех CD19-таргетированных препаратов-кандидатов других биотехнологических компаний.
JCAR017 испытывается против рецидивирующей/рефрактерной B-клеточной неходжкинской лимфомы, включая диффузную B-крупноклеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому на стадии 3B, мантийноклеточную лимфому (MCL).
Клинические испытания, направленные на поиск нужной дозировки JCAR017, охватывают 71 человека, которые предварительно прошли процедуру истощения пула лимфоцитов путем приема флударабина и циклофосфамида. Предложены результаты двух аналитических групп из когорты DLBCL: основной и полной выборки пациентов.
«Основной» анализ (44 пациента) включил тех респондентов, которые войдут в число грядущего опорного клинического исследования, намеченного на второе полугодие. Речь идет о страдающих DLBCL (de novo и трансформировавшейся из фолликулярной лимфомы) со статусом 0-1 балла по онкологической шкале ECOG.
«Полный» анализ (55 пациентов) представляет всех с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL, в том числе 11 человек со плохим ECOG-статусом общего онкосостояния либо нишевыми подтипами агрессивной неходжкинской лимфомы.
Объединенные по дозировке данные для основной выборки продемонстрировали наилучшую частоту объективного ответа 86% (n=38/44) с полным ответом 59% (n=26/44). Общий ответ на протяжении трех месяцев зафиксирован для 66% (n=21/32) с полным ответом 50% (n=16/32). Наблюдение за некоторыми пациентами в течение минимум последующих шести месяцев показало, что ответ сохранился у 90% (n=9/10).
«Джуно» подчеркивает, что 97% (n=37/38) из ответивших пациентов живы на дату 4 мая. Впрочем, один человек в 82-летнем возрасте всё же скончался: 5-я степень нежелательных явлений в форме диффузного альвеолярного повреждения, связанного, как предполагается, с воздействием химиотерапии и JCAR017. Пациент отказался от искусственной вентиляции легких.
18% (n=8/44) испытуемых столкнулись с «тяжелой нейротоксичностью». К слову, в прошлом году такие негативные побочные реакции, включая отек мозга, убили пять пациентов, на которых тестировался JCAR015, предназначенный для терапии терапии B-клеточных лейкозов, включая острый лимфобластный лейкоз (ALL). Между тем «Джуно» полагает, что уникальность конструкции JCAR017 позволит свести к минимуму указанные явления.
Для полной выборки наилучшая частота объективного ответа составила 76% (n=41/54) с полным ответом 52% (n=28/54). Общий ответ на протяжении трех месяцев достигнут для 51% (n=21/41) с полным ответом 39% (n=16/41).
Тем временем «Кайт фарма» (Kite Pharma) и ее CAR-терапевтический KTE-C19, известный как аксикабтаген cилолейcел (axicabtagene ciloleucel) и нацеленный на DLBCL, показал в клинических испытаниях ZUMA-1 фазы II, что по прошествии шести месяцев после однократного введения 36% из 77 пациентов добрались до объективного ответа как первичной конечной точки — на отметке в три месяца этот показатель был чуть выше, составляя 39%. Полный ответ аналогично уменьшился с 33% до 31%.
«Новартис» (Novartis) сообщила, что CTL019, также известный как тисагенлеклейсел-T (tisagenlecleucel-T), протестированный в клинических исследованиях JULIET фазы II, добрался до первичной конечной точки: на третьем месяце после курса терапии продемонстрирован общий ответ среди 45% пациентов (n=23/51). У 37% (n=19) зафиксирован полный ответ, у 8% (n=4) — частичный. Полный ответ оставался стабильным на протяжении трех месяцев после прекращения сбора данных.
