После почти двух лет подготовительного периода «Кайн терапьютикс» (Kyn Therapeutics) вышла на биотехнологическую сцену, объявив, что удалось собрать 49 млн долларов в инвестиционном раунде A. Стартап занимается вопросами иммунометаболизма — области иммуноонкологии, изучающей влияние метаболических путей и метаболитов на иммунную систему. Существуют явные доказательства, что дефекты метаболизма способствуют росту раковых клеток и меняют поведение иммуноцитов.

Экспериментальные молекулы «Кайн» направлены на равно как обращение вспять эффектов иммуносупрессивных метаболитов, продуцируемых раковыми клетками, так и дополнение и усиление терапевтического воздействия ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ).

Последние, например «Кейтруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) — ингибиторы белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), сейчас находятся на исключительном подъеме спроса, непрестанно расширяя спектр онкологических показаний. Подтягиваются «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) — ингибиторы лиганда белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1). Между тем внушительное число пациентов не извлекают никакой пользы от их применения, и связано это, как предполагается, с тем, что опухоли обладают множеством способов ухода и подавления атаки со стороны иммунной системы.

В настоящий момент «Кайн» изучает три экспериментальных лекарственных соединения, призванных обойти проблему невосприимчивости к ИИКТ.

ARY-007, готовящийся вступить в клинические испытания фазы Ib в 2018 году, является пероральным избирательным антагонистом рецептора 4 (EP4) простагландина E2 (PGE2, динопростон) — иммуносупрессивного фактора в опухолевом микроокружении, подавляющего иммунитет к опухоли и обеспечивающего ее прогрессирование. Молекула лицензирована у японской «Аскат» (AskAt), разработка ведется совместно с аффилированной «Аррис терапьютикс» (Arrys Therapeutics).

К слову, недавно японская «Оно фармасьютикал» (Ono Pharmaceutical) предоставила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) исключительные права на разработку и коммерциализацию ONO-4578, прототипного антагониста EP4.

На доклинической стадии находятся два препарата-кандидата, таргетированных на кинурениновый сигнальный путь, вовлеченный в развитие самых разнообразных заболеваний, включая онкологические. Первый представляет собой мощную и стабильную версию естественного фермента кинурениназы, расщепляющего кинуренин — основной метаболит пути распада триптофана. Кинуренин, получающийся при каталитическом окислении триптофана тремя энзимами — индоламинпиррол-2,3-диоксигеназой 1 (IDO1), индоламинпиррол-2,3-диоксигеназой 2 (IDO2) и триптофан-2,3-диоксигеназой (TDO), — связывается с арил-углеводородным рецептором (AhR), что проявляется в виде иммуносупрессивного эффекта. Принудительное расщепление кинуренина кинурениназой предотвратит его накопление, тем самым сделав опухоли, экспрессирующие IDO и/или TDO, доступными для атаки иммунной системой.

Второе изучаемое лекарственное соединение выступает избирательным антагонистом арил-углеводородного рецептора — фактора транскрипции, который, будучи активированным, запускает механизмы иммуносупрессии. Да, кинуренин является наиболее изученным эндогенным лигандом, активирующим AhR, однако есть и другие лиганды, индуцирующие AhR-опосредованное подавление иммунной системы. Вот почему перспективным усматривается прямое ингибирование AhR.

Отрасль весьма активно прорабатывает вопросы IDO. Так, «Инсайт» (Incyte) тщательно проверяет IDO1-ингибитор эпакадостат (epacadostat) в сочетании с «Кейтрудой», «Опдиво» или «Имфинзи» — в ведении меланомы, немелкоклеточного рака легких, почечно-клеточного рака, рака органов головы и шеи, уротелиальной карциномы.

«Ньюлинк дженетикс» (NewLink Genetics) тестирует индоксимод (indoximod), ингибитор IDO1 и IDO2, в комбинации с «Кейтрудой», «Имфинзи», иммунотерапевтической клеточной вакциной «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T) или химиопрепаратами, — против меланомы, рака простаты, острого миелолейкоза, рака поджелудочной железы.

В руках «Бристол-Майерс Сквибб» находится экспериментальный IDO1-ингибитор BMS-986205, полученный в ходе покупки «Флексус байосайенсиз» (Flexus Biosciences) за 1,25 млрд долларов в феврале 2015 года.

Несмотря на вырисовывающуюся жесткую конкуренцию, «Кайн» уверена, что ее IDO/TDO-таргетированные препараты не только адресованы более широкой популяции пациентов, но и работают эффективнее.