Норвежская «Бергенбайо» (BerGenBio) поделилась обновленными результатами продолжающихся клинических испытаний NCT03184571 фазы II (нерандомизированных, открытых, многоцентровых), в которых проверяется сочетание экспериментального AXL-ингибитора бемцентиниба (bemcentinib) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в терапии прежде леченного распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), но продолжающего прогрессировать.
Пероральный бемцентиниб (bemcentinib, BGB324) — высокоселективный ингибитор рецепторной тирозинкиназы AXL (UFO), относящейся к семейству TAM (TYRO3, AXL and MERTK) рецепторных тирозинкиназ, которые, сверхэкспрессируя при многих типах солидных опухолей и онкогематологических заболеваниях, стимулируют пролиферацию опухолевых клеток и их выживаемость, индуцируют процессы инвазирования и метастазирования, определяют резистентность к лекарственной терапии и плохой прогноз. Поскольку супрессивные иммунные клетки также экспрессируют AXL, опухоль уходит от иммунологического надзора и становится невосприимчивой к атаке естественных киллеров (NK) и цитотоксических T-лимфоцитов (CTL). Бемцентиниб, связываясь с внутриклеточным каталитическим киназным доменом AXL и блокируя ее активность, подавляет AXL-опосредованную передачу сигналов и эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), что приводит к сдерживанию пролиферации раковых клеток и их миграции, снимает резистентность к фармакотерапии.
В когорте A лекарственная комбинация тестируется на распространенном НМРЛ у пациентов, заболевание которых прогрессировало во время или после максимум одной линии платиносодержащей химиотерапии. Пациенты с опухолевыми мутациями EGFR или ALK также включены в исследования: их болезнь должна прогрессировать во время или после назначения как минимум одной линии стандартной таргетной терапии.
На дату апреля 2019 года частота объективного ответа (ORR) составила 29% во всей популяции участников, а частота клинической эффективности (CBR) как сумма полных ответов (CR), частичных ответов (PR) и стабилизации заболевания (SD) — 63%. Предварительная медиана общей выживаемости получилась равной 12,2 месяца (95% ДИ: 6,2–NR). Вероятность 12-месячной выживаемости зафиксировалась на 54,2%.
Если говорить о клинической результативности в соответствии с биомаркерами, то AXL-положительные пациенты выдали ORR на уровне 40%, тогда как AXL-отрицательные вышли к 15-процентному ORR. И это объяснимо таргетным действием бемцентиниба.
Интересная картина сложилась в соответствии с уровнем экспрессии PD-L1. Так, при высокой экспрессии этого лиганда белка запрограммированной клеточной смерти 1 (TPS > 50%) показатель ORR составил приличных 50%, а при положительной (TPS 1–49%) и отрицательной (TPS < 1%) — 25% и 27%. Другими словами, показана оправданность добавления к бемцентиниба к пембролизумаба, ведь эффективность последнего падает пропорционально уровню экспрессии PD-L1.
Подводя итоги, сочетание бемцентиниба с «Китрудой» видится правильным решением в случае НМРЛ, резистентного к химиотерапии, в том числе благодаря более продолжительной общей выживаемости — в сравнении с обеспечиваемой второлинейной монотерапией PD-1-ингибитором.
Параллельно данная лекарственная комбинация проверяется в когорте B среди пациентов с распространенным и прогрессирующим НМРЛ, прошедших максимум две линии терапии и не ответивших на назначение какого-либо блокатора PD-(L)1.
Нынешнее фармакологическое лечение неоперабельного немелкоклеточного рака легкого отдано на откуп трем основным классам препаратов: ингибиторам иммунных контрольных точек (ИИКТ) вроде «Китруды», таргетным медикаментам типа «Тарцевы» (Tarceva, эрлотиниб), который работает при EGFR-мутантном НМРЛ, и разнообразным химиопрепаратам. Появление ИИКТ провернуло настоящую революцию, ведь появилась возможность полного излечения даже весьма запущенного НМРЛ. Увы, несмотря на высокий ответ пациентов, очень многие больные не пригодны к их назначению: либо отсутствует достаточная экспрессия биомаркеров — того же PD-L1 (до 80% пациентов), либо фиксируется резистентность к ИИКТ (до 50%). Вот почему так востребованы препараты класса бемцентиниба, таргетированные против тех онкодрайверов, которые сверхэкспрессированы у неотвечающих на ИИКТ.
«Бергенбайо» (BerGenBio), лицензировавшая бемцентиниб у «Райджел фармасьютикалс» (Rigel Pharmaceuticals), уверена, что бемцентиниб окажется пригоден в случае НМРЛ с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Да, новейшие EGFR-ингибиторы — «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб), «Аланбриг» (Alunbrig, бригатиниб) и «Визимпро» (Vizimpro, дакомитиниб) — умеют обходить многие EGFR-мутации, возникающие в ходе лечения рака легкого, пытающегося отразить таргетную атаку. Однако порой ничего не получается: подключаются другие онкодрайверы, препятствующие лечению.
Попутно бемцентиниб обкатывается на других онкологических заболеваниях:
- клинические испытания NCT03184558 фазы II: среди пациентов с уже леченным, местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы (TNBC) — в сочетании с пембролизумабом;
- NCT02872259 фазы Ib/II: с неоперабельной метастатической меланомой — в комплекте с либо пембролизумабом, либо «Тафинларом» (Tafinlar, дабрафениб) и «Мекинистом» (Mekinist, траметиниб), ингибиторами BRAF и MEK1/MEK2;
- NCT02488408 фазы Ib/II: с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (AML) или высокорисковым миелодиспластическим синдромом (MDS) — монотерапевтически либо в комбинации с цитарабином или децитабином.
