«Аплизна»: новый препарат для лечения нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством

Главное

«Виела байо» (Viela Bio) предложила «Аплизна» (Uplizna, инебилизумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD) у взрослых пациентов с аутоантителами к аквапорину-4 (AQP4).

«Аплизна» стал вторым лекарственным средством против NMOSD: начало было положено «Солирисом» (Soliris, экулизумаб) авторства «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), который расширил список своих показаний в конце июня 2019 года.

«Виела», будучи дочерним предприятием «АстраЗенека» (AstraZeneca), отделилась от нее в конце февраля 2018 года.

 

«Аплизна»: механизм действия инебилизумаба

Когда B-клетки иммунной системы, такие как плазмобласты и плазмоциты, становятся аутореактивными, а физиологические механизмы, в обычных условиях их устраняющие или сдерживающие, не работают, в организме начинают вырабатываться аутоантитела. При аутоиммунных заболеваниях аутоантитела становятся патогенными, вместо чужеродных антигенов атакуя собственные ткани, что приводит к воспалительным процессам. Терапевтический подход, реализуемый «Аплизна», направлен на истощение пула секретирующих аутоантитела B-клеток, дабы смягчить аутоиммунный ответ.

Инебилизумаб (inebilizumab, MEDI-551) — гуманизированное моноклональное IgG1-антитело, которое связывает B-клеточный поверхностный антиген CD19. Последний представляет собой антиген кластера дифференцировки, необходимый для пролиферации, дифференцировки, активации B-клеток и синтеза ими антител. CD19, будучи одним из важнейших B-клеточных маркеров, находится на поверхности всех B-клеток (кроме плазматических клеток) и не исчезает после их активации. CD19 также является компонентом сигнального комплекса на B-клеточной поверхности: внеклеточная часть CD19 связывается с другими мембранными антигенами, участвуя в передачи сигналов.

В отличие от существующих антител против B-клеточного поверхностного антигена CD20, которые распознают и истощают не слишком большой пул CD20-экспрессирующих B-лимфоцитов (а также T-клеток), инебилизумаб, таргетированный против CD19, затрагивает существенно более широкий спектр лимфоцитов (но не T-клетки), включая про-B-клетки, плазмобласты и плазмоциты. Благодаря афукозилированию инебилизумаб характеризуется 10-кратно усиленной аффинностью к FcγR IIIA (CD16), что отражается повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC), необходимой для успешной элиминации B-клеток.

Помимо нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством инебилизумаб проходит клиническую проверку в терапии других аутоиммунных состояний, в том числе миастении гравис, IgG4-связанного заболевания, а также среди высокосенсибилизированных пациентов, нуждающихся в трансплантации почки.

 

«Аплизна»: терапевтическая эффективность инебилизумаба

Безопасность и эффективность инебилизумаба были изучены в клиническом исследовании NCT02200770 фазы II/III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном), которое пригласило взрослых пациентов с нейромиелитом зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD). Участия в испытании приняли 230 человек, из которых 212 пациентов имели IgG-аутоантитела к аквапорину-4 (AQP4).

Среди основных критериев включения: за последние один или два года не менее одного или двух требовавших купирования рецидивов соответственно и балл по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) ≤ 7,5.

Участникам внутривенно назначали плацебо либо инебилизумаб: в нагрузочной 300-мг дозе в 1-й и 15-й дни, а затем в поддерживающем режиме по 300 мг каждые 6 месяцев. В период нагрузочной дозы применялись пероральные кортикостероиды для минимизации риск обострения заболевания после начала лечения инебилизумабом. Далее использование каких-либо фоновых иммуносупрессантов было запрещено.

Первичная конечная точка была установлена временем до манифестации первого рецидива NMOSD, под которым понималось появление новых неврологических симптомов или обострение существующих.

В группе «Аплизна» с рецидивом NMOSD столкнулись 12% пациентов (n=21/174) против 39% в группе плацебо (n=22/56), что отразилось снижением относительного риска обострения заболевания на 73% (отношение рисков [HR] 0,272 [95% ДИ: 0,150–0,496]; p<0,0001).

Среди популяции, положительной по ауто-AQP4-антителам, уменьшение риска составило 77% (HR 0,23 [95% ДИ: 0,121–0,423]; p<0,0001).

Каких-либо преимуществ в назначении инебилизумаба пациентам без ауто-AQP4-антител не отмечено.

Фармакодинамический эффект «Аплизна» на CD20-положительные B-клетки зафиксирован в период первых 4 недель терапии: число B-лимфоцитов снизилось до менее чем 10% от исходного и оставалось ниже этого порога в течение всей клинической проверки.

Применение ибелизумаба отразилось равно как сдерживанием ухудшения EDSS-балла, так и уменьшением вероятности столкнуться с невритом зрительного нерва. В группе ибелизумаба количество активных очагов поражения головного мозга на МРТ-изображениях и число относящихся к NMOSD госпитализаций оказалось ниже, чем в контрольной группе.

 

«Аплизна»: безопасность инебилизумаба

«Аплизна» характеризуется приемлемым профилем безопасности. Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение инебилизумаба: инфекции мочевыводящих путей (у 20% пациентов), назофарингит (13%), реакций по месту инфузии (12%), артралгия (11%), головная боль (10%).

 

«Аплизна»: инебилизумаб и конкуренты

Основным препятствием к внедрению «Аплизна» в практику лечения пациентов с нейромиелитом зрительного нерва со спектральным расстройством является ритуксимаб (rituximab), который, пусть даже назначаясь вне инструкции, вполне успешно справляется с предотвращением рецидивов заболевания. Оно и понятно: «Ритуксан»/«Мабтера» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб) авторства «Рош» (Roche) и его многочисленные и менее дорогостоящие биосимиляры других фармпроизводителей — моноклональные антитела против CD20, истощающие пул B-лимфоцитов.

Кроме того, есть еще «Солирис», сдерживающий активацию системы комплемента: он, давно присутствуя на рынке, был одобрен для терапии NMOSD год назад.

Идет подготовка к рыночному запуску сатрализумаба (satralizumab) — моноклонального антитела против рецептора интерлейкина 6 (IL-6R), за которым стоит «Рош».

И всё же «Аплизна» характеризуется явным преимуществом перед соперниками: препарат назначается один раз в полгода: экулизумаб и сатрализумаб каждые две и четыре недели соответственно. Режим дозирования ритуксимаба, проверенного в ряде клинических испытаний терапии NMOSD , варьируется.

Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2026 году спрос на инебилизумаб, экулизумаб и сатрализумаб против NMOSD будет вращаться вокруг приблизительно 500 млн долларов для каждого из них.