Главное
Как показала «АстраЗенека» (AstraZeneca), если к стандартной терапии пациентов с хронической болезнью почек добавлять «Фарсигу»/«Форсигу» (Farxiga/Forxiga, дапаглифлозин), можно на 39% снизить риск ухудшения композитного показателя, под которым понимается снижение почечной функции либо риск смертельного исхода из-за сердечно-сосудистых осложнений или почечной недостаточности. Указанное оказалось справедливым как для больных сахарным диабетом 2-го типа, так и без такового.
Клиническое исследование DAPA-CKD (NCT03036150) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=4304) с хронической болезнью почек на стадии 2–4 (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] в диапазоне 25–75 мл/мин/1,73 м2) и макроальбуминурией (соотношение альбумина/креатинина в моче [UACR] в пределах 200–5000 мг/г), придерживающихся стандартной терапии, включающей максимально переносимую дозу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE) или блокаторов рецептора ангиотензина II (ARB).
Испытуемые (средний возраст 61,8 года, мужчин 66,9%, у 67,5% был сахарный диабет 2-го типа) ежедневно однократно получали плацебо или 10 мг дапаглифлозина — поверх стандартной терапии.
Первичная конечная точка была заявлена композитным показателем, включающим такие параметры, как либо устойчивое снижение eGFR не менее чем на 50%, либо терминальная стадия почечной недостаточности, либо смерть от сердечно-сосудистых или почечных осложнений.
В ходе наблюдений сроком медианных 2,4 года установлено, что подключение дапаглифлозина к лечению таких пациентов обеспечило абсолютное снижение риска (ARR) выхода к первичной конечной точке на 5,3%. Уменьшение указанного риска относительно группы плацебо составило 39% (отношение рисков [HR] 0,61 [95% ДИ: 0,51–0,72]; p=0,00000028).
Назначение «Фарсиги»/«Форсиги» снизило риск летального исхода по любой причине на 31% (ARR 2,1%) — в сравнении с контрольной группой (HR 0,69 [95% ДИ: 0,53–0,88]; p=0,0035).
Применение дапаглифлозина также было связано со снижениями следующих рисков: ухудшения почечной функции или смерти из-за отказа почек — на 44% (HR 0,56 [95% ДИ: 0,45–0,68]; p<0,0001), госпитализации из-за сердечной недостаточности или смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений — на 29% (HR 0,71 [95% ДИ: 0,55–0,92]; p=0,0089).
Назначение «Фарсиги»/«Форсиги» не сопровождалось, что важно, диабетическим кетоацидозом — против двух случаев в группе плацебо.
Дапаглифлозин и конкуренты
В конце сентября 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) расширило спектр показаний препарата «Инвокана» (Invokana, канаглифлозин), относящегося к такому же, как и дапаглифлозин, классу ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Канаглифлозин, продвигаемый «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), был разрешен для применения взрослыми пациентами с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией с альбуминурией: в целях снижения следующих рисков — развития терминальной стадии болезни почек, ухудшения почечной функции (удвоения сывороточного креатинина), сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по причине сердечной недостаточности.
Несмотря на первенство «Инвоканы» по указанному показанию, у «Фарсиги»/«Форсиги» есть неоспоримое преимущество: треть пациентов, получавших дапаглифлозин, не страдали сахарным диабетом 2-го типа — и они всё равно извлекли пользу от назначения этого SGLT2-ингибитора, ведь риск столкнуться с композитной первичной конечной точкой снизился на внушительных 50% (HR 0,50 [95% ДИ: 0,35–0,72]). Впрочем, статистически значимым он не получился (p=0,24). Другими словами, «Фарсига»/«Форсига» вполне может оказаться пригодным для куда более широкой популяции больных с хронической болезнью почек. Более того, дапаглифлозин не отметился случаями диабетического кетоацидоза или тяжелой гипогликемии у пациентов без сахарного диабета 2-го типа.
Эффект сдерживания прогрессирования хронической болезни почек справедлив, не исключено, для всех SGLT2-ингибиторов: это мы наверняка узнаем, когда в середине 2022 года завершаться клинические испытания EMPA-KIDNEY (NCT03594110) фазы III «Джардинса» (Jardiance, эмпаглифлозин), за которым стоят «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim). Соответствующий механизм работы этого класса препаратов понятен не до конца, но возможное объяснение заключено в их способности снижать давление в почечных клубочках, что тем самым защищает их от повреждения.
Дапаглифлозин: уверенность в будущем
Рыночные позиции «Фарсиги»/«Форсиги» на мировом рынке сильны. Да, в международной доступности представлены еще три SGLT2-ингибитора: вышеупомянутые «Инвокана» и «Джардинс» и появившийся последним «Стеглатро» (Steglatro, эртуглифлозин) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.)/«Пфайзер» (Pfizer). Однако пока только дапаглифлозин смог существенно вырваться вперед за пределы исключительно сахарного диабета 2-го типа.
Так, в конце марта 2019 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило применение «Фарсиги»/«Форсиги» (Farxiga/Forxiga, дапаглифлозин) в качестве добавочного препарата к инсулинотерапии пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и индексом массы тела ≥ 27 кг/м2 (подразумевается избыточный вес или ожирение) в случае, если не удается достичь приемлемого гликемического контроля при использовании только инсулина.
В начале мая 2020 года FDA дозволило использовать «Фарсигу»/«Форсигу» в терапии сердечной недостаточности (класс II–IV) со сниженной фракцией выброса (HFrEF) в целях уменьшения риска смертельного исхода из-за сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации по причине сердечной недостаточности. Препарат можно применять вне зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета 2-го типа.
Тем временем «АстраЗенека» пробует решить куда более сложную задачу, пробившись в терапии сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), ведь для этого показания пока не предложено ни одного лекарственного препарата, хотя данная патология встречается в приблизительно половине случаев сердечной недостаточности. Для этого дапаглифлозин проходит клинические испытания DETERMINE-Preserved (NCT03877224) и DELIVER (NCT03619213) фазы III.
[wpdatachart id=2]Разумеется, не следует забывать о Японии, где реализуется еще несколько SGLT2-ингибиторов: «Суглат» (Suglat, ипраглифлозин), «Аплевей»/«Деберза» (Apleway/Deberza, тофоглифлозин) и «Люсефи» (Lusefi, люсеоглифлозин). Их продвигают «Астеллас фарма» (Astellas Pharma)/«Котобуки фармасьютикал» (Kotobuki Pharmaceutical), «Санофи» (Sanofi)/«Кова» (Kowa) [с апреля 2020 года все права принадлежат «Кова»] и «Таисё фармасьютикал» (Taisho Pharmaceutical)/«Новартис» (Novartis) соответственно. Так вот, «Суглат», который, кстати, доступен и в России, разрешен также пациентам с сахарным диабетом 1-го типа.
В Индии присутствует «Ремо»/«Ремозен» (Remo/Remozen, ремоглифлозин), разработанный японской «Киссеи фармасьютикал» (Kissei Pharmaceutical) и продвигаемый местной «Гленмарк фармасьютикалс» (Glenmark Pharmaceuticals).
