«Новартис» (Novartis) и «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) поделились обновленными результатами клинических испытаний CAR-T-клеточной терапии рефрактерных агрессивных неходжкинских лимфом, подтвердив, что первоначальный ответ на лечение сохраняется продолжительное время.
В августе швейцарский фармгигант получил регуляторное разрешение на «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел) — первый в мире официально одобренный препарат на основе CAR-T-технологии: T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T). Новинка допущена к применению против В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников у детей и взрослых (до 25-летнего возраста), заболевание которых рефрактерно к лечению или рецидивировало по крайней мере два раза. В конце октября «Новартис» подала заявку на расширение спектра назначений «Кимрайа» за счет подключения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), которые не могут пройти процедуру аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT).
В середине того же месяца «Кайт фарма» (Kite Pharma), которую успела купить «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за 11,9 млрд долларов, заручилась регуляторной поддержкой на «Ескарта» (Yescarta, аксикабтаген силолейсел) — CAR-T-терапию рецидивирующей или рефрактерной B-крупноклеточной лимфомы после двух и более линий предшествовавшей химиотерапии среди взрослых пациентов. «Ескарта» можно использовать для лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы, первичной медиастинальной B-крупноклеточной лимфомы (PMBCL), высокозлокачественной B-клеточной лимфомы (HGBCL), а также DLBCL вследствие фолликулярной лимфомы — так называемой трансформированной фолликулярной лимфомы (TFL). Все эти заболевания относятся к агрессивным неходжкинским лимфомам.
Опорные клинические исследования JULIET фазы II выявили, что показатель лучшей частоты общего ответа (ORR) среди 81 пациента с диагнозом рецидивирующей или рефрактерной DLBCL, получивших однократную инфузию «Кимрайа», составил 53,1%, включая полный ответ (CR) у 39,5% участников и частичный ответ (PR) у 13,6% испытуемых. По прошествии трех месяцев частоты CR и PR вышли на 32% и 6%, по истечении шести месяцев (n=46) — на 30% и 7%. Таким образом, полный ответ, продемонстрированный после трех месяцев, сохранялся спустя шесть месяцев в 95% случаях.
Вероятности отсутствия рецидивов и общей выживаемости на протяжении шести месяцев зафиксировались на уровне 73,5% и 64,5%. Заявлено, что тисагенлеклейсел определялся в периферической крови сроком до 367 дней, подтвержденным количественной ПЦР.
Опорные клинические испытания ZUMA-1 фазы I/II среди 108 пациентов с рефрактерными DLBCL, TFL или PMBCL, которые получили единственную инъекцию «Ескарта», продемонстрировали ORR на уровне 82%, в том числе 58-процентный CR. Наблюдения за испытуемыми в течение медианных 15,4 месяцев показали, что 42% из них продолжали отвечать на лечение, включая 40% тех, кто оставался в статусе полной ремиссии. Медиана длительности ответа — 11,1 месяцев. Показатель общей выживаемости на протяжении 18 месяцев — 52%.
Следует понимать, что до появления CAR-T-клеточной терапии лечение рефрактерных агрессивных неходжкинских лимфом выдавало частоту общего ответа в пределах 26%, включая скромный 7-процентный полный ответ, а медиана общей выживаемости не превышала 6,3 месяцев. Новейший «Ескарта» обеспечивает 10-кратный рост частоты ремиссии и на 77% уменьшает риск смертельного исхода.
Есть мнение, что пациенты, остающиеся в статусе ремиссии по истечении шести месяцев после получения «Кимрайа» или «Ескарта», продолжат демонстрировать выздоровление и по прошествии двух лет. Впрочем, наблюдения всё еще продолжаются.
Интересны выводы относительно того, почему пациенты сталкиваются с рецидивом заболевания после прохождения CAR-T-терапии. Так, у некоторых рецидивирующих больных опухолевые клетки перестали экспрессировать CD19-антиген, на который таргетирован «Ескарта», то есть воздействие препарата потеряло свою эффективность. Кроме того, у определенных испытуемых раковые клетки характеризовались экспрессией лиганда белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1), выступающего иммуносупрессором.
Указанные находки важны, поскольку определяют путь дальнейшего совершенствования CAR-T-терапии. К примеру, добавление к ней ингибиторов иммунных контрольных точек, нацеленных на PD-L1, повысит, не исключено, общую эффективность лечения. Создание CAR-T-клеток, срабатывающих при наличии двух антигенов, — еще один потенциальных подход, который собирается прорабатывать «Гилеад», недавно купившая «Селл дизайн лабс» (Cell Design Labs) с ее технологиями программирования T-клеток.
