Коротко
- «Эн-джи-эм байофармасьютикалс» (NGM Biopharmaceuticals) сообщила о положительных предварительных результатах клинических испытаний экспериментального альдафермина (aldafermin), проверенного в терапии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). На волне благоприятных известий биржевые котировки «Эн-джи-эм» выросли на треть.
- Каких-либо одобренных лекарственных средств для терапии НАСГ пока не существует. Экспериментальные фармакологические подходы, направленные против НАСГ, сосредоточены на предотвращении или обращении вспять повреждения печени. Делается это путем либо преимущественной коррекции метаболических нарушений, либо непосредственного воздействия на воспалительные и фиброгенные пути. Фармотрасль уже убедилась, что наиболее результативным оказывается комбинированная терапия: комплексная патофизиология НАСГ требует нацеливания сразу на несколько мишеней — только так можно добиться должных эффектов, изменяющих течение заболевания на клинически значимом уровне.
- Так, например, «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) пробуют трехкомпонентный коктейль из цилофексора (cilofexor), нестероидного агониста фарнезоидного X-рецептора (FXR), фирсокостата (firsocostat), ингибитора ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC), и семаглутида (semaglutide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R). Цилофексор благотворно влияет на воспаление, метаболизм и фиброз, фирсокостат воздействует на метаболизм, семаглутид призван контролировать повышенный уровень глюкозы в крови.
- Препарат-кандидат альдафермин, напротив, позиционирует себя монотерапевтическим лекарственным решением, способным одновременно обеспечивать регрессию как фиброза, так и самого НАСГ, причем весьма быстро. Во всяком случае так следует из собранных клинических данных: альдафермин единственный среди всех прочих препаратов-кандидатов против НАСГ смог безоговорочно вывести более чем 20% пациентов к композитному показателю, сочетающему регрессию НАСГ с улучшением статуса фиброза.
Подробности
Альдафермин (aldafermin, NGM282, M70) представляет собой неонкогенный рекомбинантный аналог фактора роста фибробластов 19 (FGF19), обеспечивающий ингибирование синтеза желчных кислот, снижение уровней АЛТ и АСТ, а также явное улучшение всех гистологических признаков НАСГ, включая печеночный стеатоз, воспаление, баллонирующую дистрофию, фиброз. Широкая терапевтическая активность альдафермина опосредуется в основном через два различных корецепторных комплекса — рецептор 4 фактора роста фибробластов (FGFR4)/бета-клото (KLB) и IIIc-изоформа рецептора 1 фактора роста фибробластов (FGFR1c)/KLB.
FGF19 — эндокринный желудочно-кишечный гормон, регулирующий гомеостаз желчных кислот, углеводов и энергетического обмена. FGF19 управляет метаболизмом желчных кислот посредством воздействия на CYP7A1 — фермент, лимитирующий скорость в классическом пути синтеза желчных кислот из холестерина. FGF19 оказывает инсулиноподобное действие на синтез гликогена и глюконеогенез, что позволяет регулировать многочисленные пути, участвующие в патогенезе НАСГ. С учетом того, что концентрация циркулирующего FGF19 снижена у пациентов с НАСГ, предполагается, что разрегулированная экспрессия FGF19 может способствовать механизмам, ответственным за прогрессирование заболеваний печени, связанных с НАСГ. Однако терапевтический потенциал FGF19 ограничен его гепатокарциногенностью.
Альдафермин отличается от FGF19 дикого типа по N-концу белковой цепи (ключевому региону его вовлеченности в рецепторные взаимодействия и сигнальную модуляцию) так, что этот FGF19-миметик, сохраняя мощное подавление экспрессии CYP7A1, не затрагивает передатчик сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) — сигнальный путь, необходимый для FGF19-опосредованного гепатокарциногенеза. Более того, альдафермин блокирует последний.
Клинические исследования NCT02443116 фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, с параллельными группами, многоцентровые) привлекли взрослых пациентов (n=250) с гистологически подтвержденным диагнозом неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с фиброзом печени на стадии 2 или 3 (F2–F3). Среди основных критериев включения в испытания: индекс активности заболевания (NAS) ≥ 4 (хотя бы 1 пункт для каждого компонента — стеатоза, воспаления, баллонирования, фиброза); абсолютное содержание жира в печени (LFC) ≥ 8%, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF); АЛТ > 19 и > 30 МЕ/л — у женщин и мужчин соответственно.
Результаты, снятые по истечении 24 недель терапии в когорте 4, участникам (n=78) которой ежедневно назначали 1 мг подкожного альдафермина или плацебо, следующие:
гистологические данные
- улучшение фиброза печени (минимум на 1 стадию) без ухудшения НАСГ (в отношении гепатоцеллюлярного баллонирования, лобулярного воспаления и стеатоза): 38% пациентов в группе альдафермина — против 18% больных в группе плацебо;
- регрессия НАСГ (NAS-балл 0 или 1 для лобулярного воспаления и 0 для гепатоцеллюлярного баллонирования) без ухудшения фиброза печени (отсутствие прогрессирования стадии фиброза): 24% — против 9%;
- улучшение фиброза печени с одновременной регрессией НАСГ: 22% — против 0% (p<0,05);
- снижение NAS минимум на 2 балла без ухудшения фиброза печени: 62% — против 9% (p<0,0001).
неинвазивные биомаркеры
- снижение абсолютного и относительного LFC составило 8% и 39% в группе альдафермина — против 3% и 13% в группе плацебо, что оказалось статистически значимым;
- уменьшение указанных показателей минимум на 5% и 30% отмечено у 68% и 66% пациентов, получавших альдафермин, — против 24% и 29% в контрольной группе.
- применение альдафермина обеспечило статистически значимые улучшения равно как биомаркеров, относящихся к поражению печени (АЛТ и АСТ) и ее фиброзу (N-концевой пропептид коллагена III типа [Pro-C3]), так и метаболических параметров (сывороточные триглецириды). Снижение их уровней наблюдалось уже на 2-й неделе экспериментального лечения и сохранялось вплоть до 24-й недели;
- назначение альдафермина привело к росту холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на усредненных 45 мг/дл на 2-й неделе экспериментальной терапии, что объясняется особенностями механизма его действия, связанными с сильным FGFR4-опосредованным ингибированием CYP7A1. Для купирования подобного нежелательного эффекта пациентам назначали 20 мг розувастатина.
Ранее альдафермин успешно прошел изучение в трех других когортах адаптивных клинических испытаний NCT02443116, будучи проверенным в различных дозах (0,3, 1, 3 или 6 мг) в рамках 12-недельной пробной терапии НАСГ.
Продолжаются 24-недельные клинические исследования ALPINE 2/3 (NCT03912532) фазы IIb, обкатывающие альдафермин (в дозе 0,3, 1 или 3 мг) среди пациентов (n=150) с гистологически подтвержденным НАСГ и фиброзом печени F2–F3. Результаты ожидаются в первой половине 2021 года: не исключено, повышенная доза окажется эффективнее. В ближайших планах стоит запуск 48-недельных клинических испытаний ALPINE 4 (NCT04210245) фазы IIb, которые протестируют альдафермин (в таких же дозах) при НАСГ у пациентов с фиброзом печени на стадии 4 (F4) и хорошо компенсированным циррозом.
В распоряжении «Эн-джи-эм» есть также NGM313 (MK-3655) — гуманизированное моноклональное антитело, селективно активирующее вышеупомянутый корецепторный комплекс FGFR1c/KLB и выступающее сенсибилизатором инсулина, то есть усилителем чувствительности рецепторов к нему. Экспериментальное лекарственное соединение, которое можно вводить не чаще одного раза в месяц, лицензировано «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и изучается в терапии сахарного диабета 2-го типа и НАСГ, которые в двух третях случаев сопутствуют друг другу.
Ряд фармкопаний занимаются разработкой стимуляторов фактора роста фибробластов 21 (FGF21) в их применимости к метаболическому синдрому с позиций НАСГ и диабета. Так, «Акеро терапьютикс» (Akero Therapeutics)/«Амджен» (Amgen), «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb)/«Эмбрекс» (Ambrx) и «Эйт-найн байо» (89bio) прорабатывают находящиеся на разных этапах готовности AKR-001, пегбелфермин (pegbelfermin, BMS-986036) и BIO89-100 соответственно.
Однако «Эн-джи-эм» уверена, что все они существенно уступают ее NGM313, поскольку характеризуются коротким периодом полувыведения (недостаточным для оптимального контроля над уровнем глюкозы) или контрпродуктивными эффектами ввиду затрагивания нескольких типов рецепторов. Известно, что FGF21 функционирует через рецепторную сигнализацию FGFR1c, FGFR2c и FGFR3c. Поскольку последние экспрессируют на клетках множества типов тканей, терапия на базе нативного лиганда FGF21 приводит к неспецифическим последствиям. Напротив, NGM313 специфичен к KLB, который в основном экспрессирует в жировой ткани, поджелудочной железе и печени.
Тем временем французская «Дженфит» (Genfit) решила повременить с раскрытием результатов позднестадийной проверки элафибранора (elafibranor) — двойного агониста альфа- и дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARα и PPARδ), — в лечении НАСГ с фиброзом F1–F3. Данный шаг выглядит местами подозрительным. Во-первых, предшествовавшие клинические испытания провалились. Во-вторых, в конце ноября 2019 года конкурирующая «Симабей терапьютикс» (CymaBay Therapeutics) остановила программу селаделпара (seladelpar), избирательного PPARδ-агониста, ввиду неожиданных случаев интерфейсного гепатита (мелкоочаговый некроз).
В конце 2019 года «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) и австралийская «Фармаксис» (Pharmaxis) свернули программу BI 1467335 (PXS-4728A) — ингибитора семикарбазид-чувствительной аминоксидазы (SSAO), также известной как белок 1 сосудистой адгезии (VAP-1) или медьсодержащая аминоксидаза 3 (AOC3). Молекула, блокирующая адгезию лейкоцитов и тканевую инфильтрацию при воспалительных процессах НАСГ, клинически себя оправдала, однако выяснилось, что существует риск нежелательного лекарственного взаимодействия с ингибиторами моноаминоксидазы.
Ранее «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) круто обломалась с селонсертибом (selonsertib) — низкомолекулярным избирательным ингибитором регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 (ASK1), которая способствует процессам воспаления, апоптоза и фиброза в условиях окислительного стресса, сопровождающего НАСГ. Селонсертиб, на который возлагались большие надежды, дважды не прошел завершающую клиническую проверку.
Вынесения регуляторного вердикта дожидается обетихолевая кислота (obeticholic acid), которая первой в отрасли смогла успешно завершить регистрационные клинические испытания терапии НАСГ. Впрочем, назвать ее эффективной можно лишь с большой натяжкой. Кроме того, опасения вызывает распространенная побочная реакция в виде зуда. Есть мнение, этот полусинтетический аналог желчной кислоты (хенодезоксихолевой), работающий как агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR), найдет лишь ограниченное применении в терапии НАСГ. В настоящее время «Окалива» (Ocaliva, обетихолевая кислота) авторства «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals) одобрен для сочетанной с урсодезоксихолевой кислотой терапии первичного билиарного холангита (первичного билиарного цирроза).
