«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.

Коронавирус. Лекарства. Ремдесивир и проблема его клинической проверки

Пандемия COVID-19 не терпит промедлений с поиском работающих лекарственных препаратов.

Я знал: нет никаких реальных доказательств того, что всё из нами предлагаемого,
оказывает какое-либо воздействие на туберкулез, и я боялся,
что ненужным вмешательством сократил жизнь некоторых из моих друзей.
Арчи Кокрейн, отец доказательной медицины

Были надежды, что экспериментальный ремдесивир (remdesivir), разрабатываемый «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), уже в конце марта — начале апреля завершит первые клинические испытания, которые наконец-то дадут ответ на наиважнейший в условиях пандемии COVID-19 вопрос: действительно ли этот препарат-кандидат эффективно справляется с новым коронавирусом SARS-CoV-2. Увы не срослось.

Так, печальная участь постигла клинические исследования, проводимые в Китае: NCT04257656 и NCT04252664, соответственно изучающие ремдесивир среди пациентов с тяжелым и легко-умеренным течением COVID-19, были остановлены по причине нехватки больных, необходимых для полного набора заданного числа участников (n=453 и n=308). Связано это с фактическим прекращением распространения COVID-19 на национальном уровне Поднебесной.

Кроме того, испытания устанавливали слишком высокую планку требований для включения. К примеру, тяжелобольные лица должны были находиться в статусе инфицированных в течение не более чем двенадцати дней после манифестации симптомов коронавирусной инфекции COVID-19, а пациенты с легкой или умеренной тяжестью — не более чем восьми дней. За период последних 30 дней испытуемые не должны были принимать никаких лекарственных средств против нового коронавируса SARS-CoV-2 («вне инструкции», в рамках сострадательного применения или в ходе клинических испытаний). При этом у всех пациентов должны были быть положительные результаты лабораторных ПЦР-исследований на вирусоносительство, а на рентгенографии отмечаться поражения легких.

Впрочем, обещано, что к концу апреля будут раскрыты результаты анализа тех данных, которые удалось собрать. Поскольку клиническая проверка осуществлялась равно как двойным слепым методом, так и с привлечением контрольной группы плацебо, резонно предполагать ее надлежащую объективность и надежность.

В свою очередь «Гилеад» существенно изменила протоколы клинических испытаний ремдесивира в США, хотя они так и остались куда менее репрезентативными, будучи открытыми и не плацебо-контролируемыми. Во-первых, набор в исследования NCT04292899 и NCT04292730, привлекающие лиц с тяжелыми и умеренными проявлениями COVID-19 соответственно, расширен с прежнего запланированного количества в 400 и 600 больных до 6000 и 1600 человек. Обычно это намекает на недостаточную мощность клинической проверки, но в данном случае лишь отражает факт высочайшего пациентского спроса на ремдесивир.

Во-вторых, изменены первичные конечные точки. Если ранее эффективность терапии ремдесивиром оценивалась по прошествии 14 дней — нормализацией лихорадочного состояния и кислородной сатурации (в NCT04292899) и пропорцией выписанных из больницы пациентов (в NCT04292730), то нынешние показатели результативности универсально сведены к отношению шансов (OR) улучшений по семибалльной шкале клинического статуса — на 14-й и 11-й дни соответственно.

В-третьих, могут участвовать госпитализированные пациенты даже без повышенной температуры тела.

В-четвертых, добавлена группа тяжелых больных, находящихся на механической искусственной вентиляции легких. Однако не допускаются те, кто придерживается данной оксигенотерапии пять дней и дольше, либо находится в состоянии, требующем вено-артериальной экстракорпоральной мембранной оксигенации (ECMO).

В-пятых, возрастная планка снижена с 18 до 12 лет.

«Гилеад» признала, что до сих пор неясно, на пациентов с какой тяжестью COVID-19 и спецификой коморбидных состояний ремдесивир может оказать максимально благотворное действие, как долго следует назначать препарат и на какой стадии течения COVID-19 его применение оправдано. И потому предложила дождаться готовности всей информации, собираемой в клинических испытаниях, — по тяжелым пациентам она поступит со дня на день.

Ну а тем временем анализ набора из полусотни разрозненных случаев назначения ремдесивира в рамках сострадательного применения не выявил ровным счетом ничего нового, что могло бы пригодиться в ходе принятия клинически обоснованных решений по тактике ведения пациентов с COVID-19. Да, две трети пациентов выздоровели, но сама подача анализа оказалась настолько предвзятой, что у сообщества не нашлось ни одного доброго слова для оценки соответствующей журнальной публикации.

Чуть позже просочилась капля информации, слегка развеивающей натужный туман, безысходно витающий над эффективностью ремдесивира. Как утверждается, Чикагский медицинский университет набрал 125 пациентов для участия в двух клинических испытаниях ремдесивира, спонсируемых «Гилеад»; заболевание 113 человек характеризовалось тяжелым состоянием. По итогам почти все больные выздоровели и были выписаны, погибло лишь два пациента. Более того, назначение ремдесивира курсом в среднем шесть дней оказалось достаточным, чтобы даже тяжелые больные смогли быстро пойти на поправку.

Впрочем, критики тут же разразились яростным визгом: мол, подобные информационные вбросы, подаваемые как неопровержимые доказательства эффективности ремдесивира и замаскированные под новость, являются ничем иным, как мошенническим приемом для укрепления биржевых котировок «Гилеад».

На волне благостных намеков на успех ремдесивира курс акций «Гилеад» прибавил приятных ее инвесторам 12%. Согласно оценкам отраслевых обозревателей, за весь период волнительных ожиданий от ремдесивира рыночная стоимость «Гилеад» увеличилась приблизительно на 35 млрд долларов. Внушительная сумма, притом что ремдесивир не позиционируется источником прибыли.

В ответ на это конгрессмен Ллойд Доггетт (Lloyd Doggett), председатель постоянного бюджетного подкомитета по здоровью при палате представителей, призвал федеральные власти в лице Комиссии по ценным бумагам и акциям США (SEC) обратить внимание на информационную утечку, которая в однозначном порядке оказала существенное влияние на мировой фондовый рынок. И правда: в ответ на оптимистичные известия из стана ремдесивира промышленный индекс Доу — Джонса рванул вверх сразу на 700 пунктов.

Подводя итоги, ремдесивир — далеко не простой препарат, и его производство и поставки будут, в лучшем случаев, ограничены в текущем 2020 году. Предположим, что он на самом деле эффективен против нового коронавируса SARS-CoV-2. Каким пациентам он показан в первую очередь? Ответ незамедлителен: тяжелобольным. Но что делать в том случае, если течение COVID-19 настолько затянулось, что использовать ремдесивир слишком поздно? А что если окажется, что ремдесивир принесет максимальную пользу тем, кто находится на самой ранней стадии инфекции, но лишь при наличии конкретного основного заболевания или специфических биомаркеров? Может быть, всё же неэтично торопиться, назначая ремдесивир тяжелобольным, которые не извлекут никакой пользы?

Система контролируемых клинических испытаний является результатом длительной эволюции медицины. Разумеется, необходимо рационализировать и оптимизировать клинические исследования на полную катушку — особенно в условиях пандемии COVID-19. И всё же следует отдавать себе отчет, что ситуация с новым коронавирусом SARS-CoV-2 принципиально не отличается от ситуации с любыми другими заболеваниями, к примеру, онкологическими на терминальной стадии: да, есть ряд препаратов-кандидатов и масса пациентов, отчаянно нуждающихся в безотлагательном лечении, но всем понятно, что проводить должную клиническую проверку придется — иначе существует риск, что больным станет гораздо хуже.

Ремдесивир, возможно, успешно справляется с SARS-CoV-2, при этом характеризуясь приемлемым профилем безопасности. Однако незакрытых вопросов с его назначением невероятное количество, вот почему все попытки его применения — не более чем эксперимент. И лучше не забывать историю фармации: великое множество препаратов-кандидатов, прекрасно себя показавших в отдельных случаях лечения, по итогам круто обламывались, когда проводились через контролируемые клинические испытания.

В настоящее время нигде в мире не существует ни одного лекарственного, профилактического или вакцинного средства, которое достоверно располагало бы должной эффективностью в противостоянии новому коронавирусу SARS-CoV-2 и вызываемой им инфекции COVID-19.

  • Абсолютно любые утверждения обратного не являются истинными с позиций доказательной медицины — «золотого стандарта» международной медицинской и фармакологической науки.
  • Доказательная медицина, будучи интеграцией передовых научных исследований, подкрепленных клинической экспертизой и пациентоориентированными принципами, представляет собой междисциплинарный подход, который обращается к современным методам науки, техники, биостатистики и эпидемиологии в целях обеспечения медицинской помощи, оптимальной сообразно особенностям пациента и течения заболевания.
  • Так, для того чтобы какой-либо терапевтический, профилактический или вакцинный препарат получил безусловное научно-обоснованное признание с точки зрения современных медицинских практик, ему необходимо пройти строго контролируемую клиническую проверку, под которой понимают осуществление (лучше нескольких) клинических испытаний (рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых [или с активной группой сравнения, получающей одобренное стандартное лечение]), охватывающих сотни и тысячи пациентов. В противном случае уместно говорить лишь о предположительных или вероятных эффективности и безопасности, но никак не подтвержденных адекватной, надлежащей и надежной научной проверкой, стандартизированной международным медицинским сообществом.
  • В отсутствие безоговорочно доказавшего свою эффективность лечения COVID-19 нынешние медицинские вмешательства обращаются к поддерживающей неспецифической терапии, в том числе инвазивной и неинвазивной оксигенотерапии и антибиотикам. Многие пациенты также получают препараты «вне инструкции» (офф-лейбл) либо экспериментальное лечение: противовирусные, противомалярийные, противовоспалительные лекарственные средства, реконвалесцентную плазму. Такие фармакотерапевтические подходы не относятся к специфической этиотропной терапии COVID-19 — до того момента, пока успешно не пройдут вышеобозначенную клиническую проверку, которая подтвердит их состоятельность.
НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR

108