«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.

Коронавирус. Лекарства. Ремдесивир вылечил две трети больных

…но для научного и медицинского сообщества это ничего не значит.

Не полагайтесь слишком сильно на кого-нибудь в этом мире,
потому что даже ваша собственная тень покидает вас, когда вы в темноте.
Ибн Таймия, исламский богослов

Коротко

  • Согласно результатам применения ремдесивира (remdesivir) в рамках программы сострадательного назначения этого экспериментального препарата в ходе терапии коронавирусной инфекции COVID-19, установлено, что он обеспечил улучшение состояния у двух третей пациентов, госпитализированных по причине заболевания, вызванного новым коронавирусом SARS-CoV-2. Почти половина пациентов по итогам были выписаны из больницы. Каких-либо дополнительных претензий к профилю безопасности ремдесивира не зафиксировано.
  • Что важно, речь идет об анализе набора из отдельных, разрозненных случаев использования ремдесивира, а не о строго контролируемых клинических испытаниях. И потому в настоящее время не представляется возможным сделать какие-либо безоговорочные выводы о безопасности и эффективности применения ремдесивира в клинической практике.
  • Тем не менее мировое научное и медицинское сообщество пока сходится в едином мнении, что ремдесивир потенциально является наиболее пригодным для высокоэффективного лечения COVID-19 — среди всех прочих экспериментальных препаратов.

Подробности

Исследователи обратились к данным пациентов (n=61), получивших хотя бы одну дозу ремдесивира в период с 25 января по 7 марта 2020 года. После исключения некоторых больных (n=8) — ввиду отсутствия необходимой информации или ошибок с таковой — были проанализированы клинические исходы оставшихся (n=53; из США, Европы, Канады и Японии).

Исходные данные пациентов следующие:

  • 75% (n=40/53) прошли полный 10-дневный терапевтический курс ремдесивиром, 19% (n=10/53) — сроком от 5 до 9 дней, а 6% (n=3/53) — короче 5 дней.
  • 75% (n=40/53) мужчины, медиана возраста 64 года (межквартильный размах [IQR] 48–71).
  • Медиана продолжительности симптоматического течения заболевания до начала назначения ремдесивира — 12 дней (IQR 9–15).
  • До терапии 64% (n=34/53) больных требовалась инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ): 57% (n=30/53) пациентов находились на аппарате инвазивной механической ИВЛ и 8% (n=4/53) нуждались в куда более серьезной экстракорпоральной мембранной оксигенации (ECMO).
  • Медиана нахождения на инвазивной механической ИВЛ до начала применения ремдесивира составила 2 дня (IQR 1–8).

remdesivir compassionate use results 01 - Коронавирус. Лекарства. Ремдесивир вылечил две трети больных

По прошествии 18 дней (IQR 13–23) после получения первой дозы ремдесивира 68% (n=36/53) пациентов продемонстрировали улучшения сообразно тому, какая кислородная поддержка им требовалась до начала лечения:

  • Все те, кто дышал самостоятельно или получал низкопоточную оксигенотерапию (n=12/12), были выписаны из больницы.
  • 71% (n=5/7) среди обращавшихся к неинвазивной оксигенотерапии, включая назальную высокопоточную оксигенотерапию или неинвазивную вентиляцию с положительным давлением (NIPPV), были выписаны из больницы.
  • 57% (n=17/30) и 75% (n=3/4) из нуждавшихся в инвазивной ИВЛ (соответственно находившихся на инвазивной механической ИВЛ и ECMO) смогли отказаться от нее.

remdesivir compassionate use results 02 - Коронавирус. Лекарства. Ремдесивир вылечил две трети больныхПо истечении 28 дней наблюдений кумулятивная частота клинических улучшений, установленных либо снижением минимум на 2 пункта по модифицированной шестибалльной порядковой шкале клинического статуса, либо выписыванием из больницы, составила 84% (95% ДИ: 70–99).

remdesivir compassionate use results 03 - Коронавирус. Лекарства. Ремдесивир вылечил две трети больныхДанная частота оказалась ниже среди определенных подгрупп пациентов, напрямую коррелируя с исходной тяжестью заболевания и возрастом. Так, если сравнивать исходы между получавшими инвазивную вентиляцию и неинвазивную кислородную поддержку, отношение рисков (HR) клинических улучшений получилось равным 0,33 (95% ДИ: 0,16–0,68). При сравнении между лицами не моложе 70 лет и моложе 50 лет показатель HR вышел к 0,29 (95% ДИ: 0,11–0,74). Не отмечено существенной связи частоты клинических улучшений с такими критериями, как пол, регион проживания, коморбидные состояния, продолжительность симптоматики до начала назначения ремдесивира.

По итогам из больницы были выписаны: 47% (n=25/53) пациентов, включая 24% (n=8/34) из находившихся на инвазивной вентиляции и 89% (n=17/19) — на неинвазивной оксигенотерапии.

Летальные исходы зафиксированы для 13% (n=7/53) больных: 6 и 1 пациентов — соответственно на инвазивной ИВЛ и неинвазивной оксигенотерапии. Медианный промежуток между началом назначения ремдесивира и смертью составил 15 дней (IQR 9–17). Общая летальность от момента поступления в больничное учреждение, вышедшая к 0,56 на 100 дней госпитализации (95% ДИ: 0,14–0,97), существенно не отличалась между подгруппами пациентов на инвазивной и неинвазивной кислородной поддержке: соответственно 0,57 (95% ДИ: 0–1,2] и 0,51 (ДИ: 0,07–1,1). Однако риск смерти оказался выше среди следующих подгрупп:

  • возрастные пациенты (70 лет и старше) в сравнении с более молодыми больными: HR 11,34 (95% ДИ: 1,36–94,17);
  • высокий исходный уровень сывороточного креатинина: почти вдвое — HR на каждый мг/дл 1,91 (95% ДИ: 1,22–2,99);
  • инвазивная вентиляция против неинвазивной оксигенотерапии: почти втрое — HR 2,78 (95% ДИ: 0,33–23,19).

С побочными реакциями на назначение ремдесивира столкнулись 60% (n=32/53) человек. Среди самых распространенных негативных явлений: рост печеночных ферментов, диарея, сыпь, нарушение почечной функции, артериальная гипотензия. Побочные реакции отмечены, главным образом, у находившихся на инвазивной кислородной поддержке. При этом у 23% (n=12/53) больных зафиксированы серьезные неблагоприятные события, включая синдром полиорганной недостаточности, септический шок, острую почечную недостаточность, артериальную гипотензию — опять же, только среди получавших инвазивную ИВЛ.

remdesivir compassionate use results 05 - Коронавирус. Лекарства. Ремдесивир вылечил две трети больных

Выводы

Объективно говоря, предложенный анализ собранных данных никак не отвечает на насущный вопрос: действительно ли ремдесивир эффективен в терапии инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

  • Данный срез, характеризующийся грубыми недостатками и многочисленными предвзятостями, не предоставляет какой-либо значимой информации о терапевтической пользе и профиле безопасности ремдесивира и не добавляет ничего нового к процессу принятия клинически обоснованных решений.
  • Ремдесивир, как и любой другой экспериментальный препарат с неясным профилем безопасности, следует в обязательном порядке провести через надлежащую проверку в рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ).
  • Любые заявления относительно эффективности ремдесивира нельзя воспринимать безоговорочно: до того момента, пока он не пройдет хотя бы одно мощное двойное слепое РКИ. Между тем спонсируемые «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и продолжающиеся исследования таковыми не являются, притом что проводимые в Китае испытания с должным контролем так и не завершились: распространение COVID-19 на национальном уровне Поднебесной фактически остановлено, и, очевидно, уже невозможно набрать необходимого количества пациентов.
  • До тех пор пока не будут готовы результаты РКИ, сострадательное назначение ремдесивира, вероятно, не оправдано: не исключено, чрезмерная надежда на его эффективность попросту отвлекает драгоценное внимание в ходе ведения сложных пациентов.
  • Предложенных данных недостаточно, чтобы хоть малейшим лучиком надежды обозначить просвет на скорое разрешение коронавирусного кризиса, но достаточно, чтобы укрепить веру в ремдесивир, который, наряду с другими масштабно тестируемыми препаратами, может сыграть значимую роль, помогая несколько ослабить заболеваемость и/или смертность от COVID-19.

Комментарии

Если говорить предметно, претензий к анализу применения ремдесивира немало.

  • Отсутствие контрольной группы не дает никаких шансов тому, что собранные результаты применения ремдесивира являются надежными и достоверными.
  • Непрозрачный подход к отбору пациентов добавляет опасений в копилку неопределенностей и неясностей: почему анализ охватил лишь полсотни больных, хотя сострадательное применение ремдесивира привлекло более чем 1,7 тыс. человек? Ничего не сказано об особенностях инфицированных, которым было отказано в сострадательном назначении ремдесивира: быть может, процесс отбора был построен так, чтобы анализ включал только тех, кто имел высокие шансы на выздоровление? К примеру, из анализа были выброшены 7 пациентов ввиду, как утверждается, отсутствия клинических данных после первого дня лечения — решительно непонятно, что с ними произошло.
  • Отсутствие предопределенных параметров исследования, таких как размер выборки и правило его остановки, привносит элементы предвзятости в статистическую картину и ослабляет ее объективность. Нельзя отбрасывать вероятность того, что анализ был прекращен ровно на том этапе, когда случайные тенденции сложились в пользу ремдесивира.
  • Отсутствие предварительно заданной первичной конечной точки эффективности терапии позволило сфокусировать анализ на тех клинических исходах, которые подсвечивают ремдесивир в выгодном ракурсе.
  • Недостаточность информации о пациентах: такой, например, как биомаркеры заболевания (D-димер, лактатдегидрогеназа, C-реактивный белок, ферритин и т. п.) или оценки тяжести состояния пациента в отделениях реанимации и интенсивной терапии (шкалы SOFA или APACHE II) — наталкивает на размышления, что тяжесть течения COVID-19 участников, включенных в анализ, не была слишком серьезной.
  • Включение множества нетяжелых пациентов позволяет смело утверждать, что они выздоровели бы самостоятельно, даже придерживаясь стандартной неспецифической терапии. И правда: среди основных критериев включения — кислородная сатурация на уровне хотя бы 94% без кислородной поддержки. В аналитическом срезе 19 пациентов не были интубированы, в том числе двум больным не требовалась оксигенотерапии, а десятерым была поставлена низкопоточная назальная канюля. Не исключено, таким зараженным госпитализация вообще не понадобилась бы.

Кроме того, напомним, что медиана нахождения на инвазивной механической ИВЛ до начала назначения ремдесивира составила 2 дня (IQR 1–8). То есть речь вновь не идет о серьезно запущенной форме COVID-19, ведь чем дольше пациент прикован к ИВЛ, тем выше риск его смерти. Известно, что где-то 80% инфицированных SARS-CoV-2 и находящихся на ИВЛ, к сожалению, не выживают.

  • Отложенное назначение ремдесивира, когда его терапевтическое применение начиналось по прошествии медианных 12 дней после манифестации симптомов коронавирусной инфекции COVID-19, выглядит весьма сомнительным с двух позиций. Во-первых, естественное течение вызванного коронавирусом SARS-CoV-2 заболевания характеризуется проявлением ухудшений, как правило, до 12-го дня, и потому, если отбирать пациентов, которые к этому моменту всё еще более-менее в порядке, они, скорее всего, и в дальнейшем будут чувствовать себя неплохо. Во-вторых, по истечении 12 дней виремия, подавляемая иммунной активацией, обычно снижается, и клиническая картина связана уже с патологическими гипервоспалительными процессами, когда вовсю бушует цитокиновый шторм, но никак не с повреждением тканей и органов со стороны непосредственно вируса. Другими словами, противовирусный препарат, назначаемый на столь поздней стадии течения COVID-19, вряд ли способен оказать мощное терапевтическое действие.

В целом применение любой экспериментальной противовирусной терапии видится разумным только в том случае, если назначать ее на максимально ранних сроках COVID-19. Однако вряд ли стоит надеяться на подобную лечебную практику: зачастую требуется решение врачебной комиссии, которая оценит риск между пользой и вредом подобных интервенции, — а драгоценное для пациента время, когда какой-либо антивирусный препарат еще может успешно сработать, будет уже упущено. И это сравнимо с тем, как пытаться восстановить здание после пожара, когда сокрушительный огонь ликвидирован, но вся конструкция обратилась в тлеющие угли.

  • Клинические исходы при использовании ремдесивира назвать впечатляющими нельзя. Все пациенты, которые дышали самостоятельно или обращались к низкопоточной кислородной поддержке, выздоровели, что отнюдь не удивительно. Это же оказалось справедливым для почти всех больных, находившихся на неинвазивной оксигенотерапии. А вот среди интубированных пациентов клиническими улучшениями отметилась только половина — остальные либо скончались, либо продолжали нуждаться в дополнительном кислороде. Да, считай, 50-процентный показатель экстубации мог бы восприниматься приличным достижением, но с учетом существенной предвзятости на каждом этапе анализа он ровным счетом никак не подтверждает и не отрицает терапевтическую эффективность ремдесивира. Справедливости ради, ремдесивир — не какой-нибудь инсулин, после введения которого отмечаемый эффект незамедлителен, его благоприятные проявления гораздо тоньше.
  • Отсутствие данных по вирусной нагрузке не позволяет сделать заключение о наличии у ремдесивира прямого противовирусного действия, которое проявлялось бы в виде должного клинического ответа благодаря снижению бремени вирусной нагрузки при лекарственной супрессии репликации SARS-CoV-2.
  • Возможный вред ремдесивира не раскрыт по причине отсутствия контрольной группы. Приблизительно четверть пациентов столкнулись с серьезными побочными реакциями, однако неясно, связаны ли они с назначением ремдесивира или всё же являются следствием течения COVID-19. Кроме того, по каким-то причинам серьезные отрицательные явления статистически фиксировались только в том случае, если затрагивали хотя бы двух пациентов, — почему минимум не одного, ведь выборка больных была и без того скромной?
  • За авторами анализа возвышается многомиллиардная громадина «Гилеад», которая отбирала пациентов, финансировала исследования и платила 40% специалистов, участвовавших в подготовке данного клинического среза, — пусть даже не за эту конкретную работу. Очевидно же, что разобраться с экспериментальной терапией, изучение которой потребовало привлечения свыше полусотни профессионалов в соавторстве, можно было безо всякого привлечения «Гилеад», причем настолько явного и непосредственного. Есть мнение, что фармкомпания из Фостер-Сити попросту не хотела, чтобы кто-то опубликовал объективный и лишенный вопиющих предвзятостей разбор.

И еще более удивительно, что «Гилеад» вообще всё это дело проспонсировала, ведь, судя по ее словам, «отрывочные отчеты, пусть даже обнадеживающие, не предоставляют статистических данных, необходимых для идентификации профиля безопасности и эффективности ремдесивира как средства лечения COVID-19».

С другой стороны, академические учреждения куда как менее расторопны и проворны, чем фармкомпании, и потому ничего необычного в инициативе «Гилеад» не усматривается.

  • Наконец, сам факт публикации столь низкопробного анализа в рецензируемом медицинском журнале New England Journal of Medicine (NEJM) — старейшем, влиятельном и одном из самых престижных в мире — не вызывает никакого иного ощущения, будто речь идет о стакане, который может быть либо наполовину полным, либо наполовину пустым. Это смотря как на него взглянуть: с оптимистичным футуризмом или пессимистичным пандемизмом.
В настоящее время нигде в мире не существует ни одного лекарственного, профилактического или вакцинного средства, которое достоверно располагало бы должной эффективностью в противостоянии новому коронавирусу SARS-CoV-2 и вызываемой им инфекции COVID-19.

  • Абсолютно любые утверждения обратного не являются истинными с позиций доказательной медицины — «золотого стандарта» международной медицинской и фармакологической науки.
  • Доказательная медицина, будучи интеграцией передовых научных исследований, подкрепленных клинической экспертизой и пациентоориентированными принципами, представляет собой междисциплинарный подход, который обращается к современным методам науки, техники, биостатистики и эпидемиологии в целях обеспечения медицинской помощи, оптимальной сообразно особенностям пациента и течения заболевания.
  • Так, для того чтобы какой-либо терапевтический, профилактический или вакцинный препарат получил безусловное научно-обоснованное признание с точки зрения современных медицинских практик, ему необходимо пройти строго контролируемую клиническую проверку, под которой понимают осуществление (лучше нескольких) клинических испытаний (рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых [или с активной группой сравнения, получающей одобренное стандартное лечение]), охватывающих сотни и тысячи пациентов. В противном случае уместно говорить лишь о предположительных или вероятных эффективности и безопасности, но никак не подтвержденных адекватной, надлежащей и надежной научной проверкой, стандартизированной международным медицинским сообществом.
  • В отсутствие безоговорочно доказавшего свою эффективность лечения COVID-19 нынешние медицинские вмешательства обращаются к поддерживающей неспецифической терапии, в том числе инвазивной и неинвазивной оксигенотерапии и антибиотикам. Многие пациенты также получают препараты «вне инструкции» (офф-лейбл) либо экспериментальное лечение: противовирусные, противомалярийные, противовоспалительные лекарственные средства, реконвалесцентную плазму. Такие фармакотерапевтические подходы не относятся к специфической этиотропной терапии COVID-19 — до того момента, пока успешно не пройдут вышеобозначенную клиническую проверку, которая подтвердит их состоятельность.
НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR

72