Не полагайтесь слишком сильно на кого-нибудь в этом мире,
потому что даже ваша собственная тень покидает вас, когда вы в темноте.
Ибн Таймия, исламский богослов
Главное
Согласно результатам применения ремдесивира (remdesivir) в рамках программы сострадательного назначения этого экспериментального препарата в ходе терапии коронавирусной инфекции COVID-19, установлено, что он обеспечил улучшение состояния у двух третей пациентов, госпитализированных по причине заболевания, вызванного новым коронавирусом SARS-CoV-2. Почти половина пациентов по итогам были выписаны из больницы. Каких-либо дополнительных претензий к профилю безопасности ремдесивира не зафиксировано.
Что важно, речь идет об анализе набора из отдельных, разрозненных случаев использования ремдесивира, а не о строго контролируемых клинических испытаниях. И потому в настоящее время не представляется возможным сделать какие-либо безоговорочные выводы о безопасности и эффективности применения ремдесивира в клинической практике.
Тем не менее мировое научное и медицинское сообщество пока сходится в едином мнении, что ремдесивир потенциально является наиболее пригодным для высокоэффективного лечения COVID-19 — среди всех прочих экспериментальных препаратов.
Подробности
Исследователи обратились к данным пациентов (n=61), получивших хотя бы одну дозу ремдесивира в период с 25 января по 7 марта 2020 года. После исключения некоторых больных (n=8) — ввиду отсутствия необходимой информации или ошибок с таковой — были проанализированы клинические исходы оставшихся (n=53; из США, Европы, Канады и Японии).
Исходные данные пациентов следующие:
- 75% (n=40/53) прошли полный 10-дневный терапевтический курс ремдесивиром, 19% (n=10/53) — сроком от 5 до 9 дней, а 6% (n=3/53) — короче 5 дней.
- 75% (n=40/53) мужчины, медиана возраста 64 года (межквартильный размах [IQR] 48–71).
- Медиана продолжительности симптоматического течения заболевания до начала назначения ремдесивира — 12 дней (IQR 9–15).
- До терапии 64% (n=34/53) больных требовалась инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ): 57% (n=30/53) пациентов находились на аппарате инвазивной механической ИВЛ и 8% (n=4/53) нуждались в куда более серьезной экстракорпоральной мембранной оксигенации (ECMO).
- Медиана нахождения на инвазивной механической ИВЛ до начала применения ремдесивира составила 2 дня (IQR 1–8).
По прошествии 18 дней (IQR 13–23) после получения первой дозы ремдесивира 68% (n=36/53) пациентов продемонстрировали улучшения сообразно тому, какая кислородная поддержка им требовалась до начала лечения:
- Все те, кто дышал самостоятельно или получал низкопоточную оксигенотерапию (n=12/12), были выписаны из больницы.
- 71% (n=5/7) среди обращавшихся к неинвазивной оксигенотерапии, включая назальную высокопоточную оксигенотерапию или неинвазивную вентиляцию с положительным давлением (NIPPV), были выписаны из больницы.
- 57% (n=17/30) и 75% (n=3/4) из нуждавшихся в инвазивной ИВЛ (соответственно находившихся на инвазивной механической ИВЛ и ECMO) смогли отказаться от нее.
По истечении 28 дней наблюдений кумулятивная частота клинических улучшений, установленных либо снижением минимум на 2 пункта по модифицированной шестибалльной порядковой шкале клинического статуса, либо выписыванием из больницы, составила 84% (95% ДИ: 70–99).
Данная частота оказалась ниже среди определенных подгрупп пациентов, напрямую коррелируя с исходной тяжестью заболевания и возрастом. Так, если сравнивать исходы между получавшими инвазивную вентиляцию и неинвазивную кислородную поддержку, отношение рисков (HR) клинических улучшений получилось равным 0,33 (95% ДИ: 0,16–0,68). При сравнении между лицами не моложе 70 лет и моложе 50 лет показатель HR вышел к 0,29 (95% ДИ: 0,11–0,74). Не отмечено существенной связи частоты клинических улучшений с такими критериями, как пол, регион проживания, коморбидные состояния, продолжительность симптоматики до начала назначения ремдесивира.
По итогам из больницы были выписаны: 47% (n=25/53) пациентов, включая 24% (n=8/34) из находившихся на инвазивной вентиляции и 89% (n=17/19) — на неинвазивной оксигенотерапии.
Летальные исходы зафиксированы для 13% (n=7/53) больных: 6 и 1 пациентов — соответственно на инвазивной ИВЛ и неинвазивной оксигенотерапии. Медианный промежуток между началом назначения ремдесивира и смертью составил 15 дней (IQR 9–17). Общая летальность от момента поступления в больничное учреждение, вышедшая к 0,56 на 100 дней госпитализации (95% ДИ: 0,14–0,97), существенно не отличалась между подгруппами пациентов на инвазивной и неинвазивной кислородной поддержке: соответственно 0,57 (95% ДИ: 0–1,2] и 0,51 (ДИ: 0,07–1,1). Однако риск смерти оказался выше среди следующих подгрупп:
- возрастные пациенты (70 лет и старше) в сравнении с более молодыми больными: HR 11,34 (95% ДИ: 1,36–94,17);
- высокий исходный уровень сывороточного креатинина: почти вдвое — HR на каждый мг/дл 1,91 (95% ДИ: 1,22–2,99);
- инвазивная вентиляция против неинвазивной оксигенотерапии: почти втрое — HR 2,78 (95% ДИ: 0,33–23,19).
С побочными реакциями на назначение ремдесивира столкнулись 60% (n=32/53) человек. Среди самых распространенных негативных явлений: рост печеночных ферментов, диарея, сыпь, нарушение почечной функции, артериальная гипотензия. Побочные реакции отмечены, главным образом, у находившихся на инвазивной кислородной поддержке. При этом у 23% (n=12/53) больных зафиксированы серьезные неблагоприятные события, включая синдром полиорганной недостаточности, септический шок, острую почечную недостаточность, артериальную гипотензию — опять же, только среди получавших инвазивную ИВЛ.
Выводы
Объективно говоря, предложенный анализ собранных данных никак не отвечает на насущный вопрос: действительно ли ремдесивир эффективен в терапии инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.
- Данный срез, характеризующийся грубыми недостатками и многочисленными предвзятостями, не предоставляет какой-либо значимой информации о терапевтической пользе и профиле безопасности ремдесивира и не добавляет ничего нового к процессу принятия клинически обоснованных решений.
- Ремдесивир, как и любой другой экспериментальный препарат с неясным профилем безопасности, следует в обязательном порядке провести через надлежащую проверку в рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ).
- Любые заявления относительно эффективности ремдесивира нельзя воспринимать безоговорочно: до того момента, пока он не пройдет хотя бы одно мощное двойное слепое РКИ. Между тем спонсируемые «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и продолжающиеся исследования таковыми не являются, притом что проводимые в Китае испытания с должным контролем так и не завершились: распространение COVID-19 на национальном уровне Поднебесной фактически остановлено, и, очевидно, уже невозможно набрать необходимого количества пациентов.
- До тех пор пока не будут готовы результаты РКИ, сострадательное назначение ремдесивира, вероятно, не оправдано: не исключено, чрезмерная надежда на его эффективность попросту отвлекает драгоценное внимание в ходе ведения сложных пациентов.
- Предложенных данных недостаточно, чтобы хоть малейшим лучиком надежды обозначить просвет на скорое разрешение коронавирусного кризиса, но достаточно, чтобы укрепить веру в ремдесивир, который, наряду с другими масштабно тестируемыми препаратами, может сыграть значимую роль, помогая несколько ослабить заболеваемость и/или смертность от COVID-19.
Комментарии
Если говорить предметно, претензий к анализу применения ремдесивира немало.
Отсутствие контрольной группы не дает никаких шансов тому, что собранные результаты применения ремдесивира являются надежными и достоверными.
Непрозрачный подход к отбору пациентов добавляет опасений в копилку неопределенностей и неясностей: почему анализ охватил лишь полсотни больных, хотя сострадательное применение ремдесивира привлекло более чем 1,7 тыс. человек? Ничего не сказано об особенностях инфицированных, которым было отказано в сострадательном назначении ремдесивира: быть может, процесс отбора был построен так, чтобы анализ включал только тех, кто имел высокие шансы на выздоровление? К примеру, из анализа были выброшены 7 пациентов ввиду, как утверждается, отсутствия клинических данных после первого дня лечения — решительно непонятно, что с ними произошло.
Отсутствие предопределенных параметров исследования, таких как размер выборки и правило его остановки, привносит элементы предвзятости в статистическую картину и ослабляет ее объективность. Нельзя отбрасывать вероятность того, что анализ был прекращен ровно на том этапе, когда случайные тенденции сложились в пользу ремдесивира.
Отсутствие предварительно заданной первичной конечной точки эффективности терапии позволило сфокусировать анализ на тех клинических исходах, которые подсвечивают ремдесивир в выгодном ракурсе.
Недостаточность информации о пациентах: такой, например, как биомаркеры заболевания (D-димер, лактатдегидрогеназа, C-реактивный белок, ферритин и т. п.) или оценки тяжести состояния пациента в отделениях реанимации и интенсивной терапии (шкалы SOFA или APACHE II) — наталкивает на размышления, что тяжесть течения COVID-19 участников, включенных в анализ, не была слишком серьезной.
Включение множества нетяжелых пациентов позволяет смело утверждать, что они выздоровели бы самостоятельно, даже придерживаясь стандартной неспецифической терапии. И правда: среди основных критериев включения — кислородная сатурация на уровне хотя бы 94% без кислородной поддержки. В аналитическом срезе 19 пациентов не были интубированы, в том числе двум больным не требовалась оксигенотерапии, а десятерым была поставлена низкопоточная назальная канюля. Не исключено, таким зараженным госпитализация вообще не понадобилась бы.
Кроме того, напомним, что медиана нахождения на инвазивной механической ИВЛ до начала назначения ремдесивира составила 2 дня (IQR 1–8). То есть речь вновь не идет о серьезно запущенной форме COVID-19, ведь чем дольше пациент прикован к ИВЛ, тем выше риск его смерти. Известно, что где-то 80% инфицированных SARS-CoV-2 и находящихся на ИВЛ, к сожалению, не выживают.
Отложенное назначение ремдесивира, когда его терапевтическое применение начиналось по прошествии медианных 12 дней после манифестации симптомов коронавирусной инфекции COVID-19, выглядит весьма сомнительным с двух позиций. Во-первых, естественное течение вызванного коронавирусом SARS-CoV-2 заболевания характеризуется проявлением ухудшений, как правило, до 12-го дня, и потому, если отбирать пациентов, которые к этому моменту всё еще более-менее в порядке, они, скорее всего, и в дальнейшем будут чувствовать себя неплохо. Во-вторых, по истечении 12 дней виремия, подавляемая иммунной активацией, обычно снижается, и клиническая картина связана уже с патологическими гипервоспалительными процессами, когда вовсю бушует цитокиновый шторм, но никак не с повреждением тканей и органов со стороны непосредственно вируса. Другими словами, противовирусный препарат, назначаемый на столь поздней стадии течения COVID-19, вряд ли способен оказать мощное терапевтическое действие.
В целом применение любой экспериментальной противовирусной терапии видится разумным только в том случае, если назначать ее на максимально ранних сроках COVID-19. Однако вряд ли стоит надеяться на подобную лечебную практику: зачастую требуется решение врачебной комиссии, которая оценит риск между пользой и вредом подобных интервенции, — а драгоценное для пациента время, когда какой-либо антивирусный препарат еще может успешно сработать, будет уже упущено. И это сравнимо с тем, как пытаться восстановить здание после пожара, когда сокрушительный огонь ликвидирован, но вся конструкция обратилась в тлеющие угли.
Клинические исходы при использовании ремдесивира назвать впечатляющими нельзя. Все пациенты, которые дышали самостоятельно или обращались к низкопоточной кислородной поддержке, выздоровели, что отнюдь не удивительно. Это же оказалось справедливым для почти всех больных, находившихся на неинвазивной оксигенотерапии. А вот среди интубированных пациентов клиническими улучшениями отметилась только половина — остальные либо скончались, либо продолжали нуждаться в дополнительном кислороде. Да, считай, 50-процентный показатель экстубации мог бы восприниматься приличным достижением, но с учетом существенной предвзятости на каждом этапе анализа он ровным счетом никак не подтверждает и не отрицает терапевтическую эффективность ремдесивира. Справедливости ради, ремдесивир — не какой-нибудь инсулин, после введения которого отмечаемый эффект незамедлителен, его благоприятные проявления гораздо тоньше.
Отсутствие данных по вирусной нагрузке не позволяет сделать заключение о наличии у ремдесивира прямого противовирусного действия, которое проявлялось бы в виде должного клинического ответа благодаря снижению бремени вирусной нагрузки при лекарственной супрессии репликации SARS-CoV-2.
Возможный вред ремдесивира не раскрыт по причине отсутствия контрольной группы. Приблизительно четверть пациентов столкнулись с серьезными побочными реакциями, однако неясно, связаны ли они с назначением ремдесивира или всё же являются следствием течения COVID-19. Кроме того, по каким-то причинам серьезные отрицательные явления статистически фиксировались только в том случае, если затрагивали хотя бы двух пациентов, — почему минимум не одного, ведь выборка больных была и без того скромной?
За авторами анализа возвышается многомиллиардная громадина «Гилеад», которая отбирала пациентов, финансировала исследования и платила 40% специалистов, участвовавших в подготовке данного клинического среза, — пусть даже не за эту конкретную работу. Очевидно же, что разобраться с экспериментальной терапией, изучение которой потребовало привлечения свыше полусотни профессионалов в соавторстве, можно было безо всякого привлечения «Гилеад», причем настолько явного и непосредственного. Есть мнение, что фармкомпания из Фостер-Сити попросту не хотела, чтобы кто-то опубликовал объективный и лишенный вопиющих предвзятостей разбор.
И еще более удивительно, что «Гилеад» вообще всё это дело проспонсировала, ведь, судя по ее словам, «отрывочные отчеты, пусть даже обнадеживающие, не предоставляют статистических данных, необходимых для идентификации профиля безопасности и эффективности ремдесивира как средства лечения COVID-19».
С другой стороны, академические учреждения куда как менее расторопны и проворны, чем фармкомпании, и потому ничего необычного в инициативе «Гилеад» не усматривается.
Наконец, сам факт публикации столь низкопробного анализа в рецензируемом медицинском журнале New England Journal of Medicine (NEJM) — старейшем, влиятельном и одном из самых престижных в мире — не вызывает никакого иного ощущения, будто речь идет о стакане, который может быть либо наполовину полным, либо наполовину пустым. Это смотря как на него взглянуть: с оптимистичным футуризмом или пессимистичным пандемизмом.
